經(jīng)過十年漫長的等待,，7月18日，葛蘭素史克公司宣布,，人乳頭狀瘤病毒（簡稱“HPV”）疫苗(16型和18型)獲得國家食藥監(jiān)總局的上市許可,，成為國內(nèi)首個(gè)獲批的宮頸癌疫苗,。一時(shí)間,，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問題持續(xù)發(fā)酵：我國審批的疫苗是否為國外已經(jīng)淘汰的品種,？覆蓋病毒類型更多的四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗何時(shí)才能引入國內(nèi)……圍繞這些疑問,，京華時(shí)報(bào)采訪多位專家進(jìn)行解讀,。專家分析,，二價(jià)HPV疫苗的獲批上市將為四價(jià)及九價(jià)宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗(yàn)參考，從而加速新藥審批流程,，預(yù)計(jì)3年至5年內(nèi)九價(jià)宮頸癌疫苗即可在國內(nèi)上市,。

等待中的遺憾

“悲喜交加?！?月18日,，聽到宮頸癌疫苗將在中國內(nèi)地上市的消息，31歲的麻莉（化名）在微信朋友圈里寫下了這句話,。7年前,，麻莉剛參加工作,，認(rèn)識(shí)了一位從新加坡留學(xué)回來的朋友。聊天中得知,，新加坡的適齡女孩都會(huì)統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗,。這個(gè)疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌，對(duì)腸道,、口腔,、咽喉等黏膜類器官也有保護(hù)作用。

聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間,，當(dāng)時(shí)24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事,。醫(yī)生告訴她，根據(jù)政策,，目前中國內(nèi)地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗,。“要是你真的有這方面需求的話,，去香港打吧,。”醫(yī)生給麻莉建議,。后來,，由于工作忙碌，麻莉幾次想出國打疫苗的計(jì)劃都被擱置,，就這樣直到過完26歲生日,，麻莉突然發(fā)現(xiàn)，自己已錯(cuò)過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡,。“現(xiàn)在,，千呼萬喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市,，注射疫苗不用再去香港或國外?！甭槔虿粺o惋惜地說,，如果能早點(diǎn)接種上這個(gè)疫苗，對(duì)自己的健康或許就多了一份保障,。

麻莉的遺憾并不是孤例,。近年來，包括梅艷芳,、李媛媛等多位女星因?qū)m頸癌離世等消息,，使公眾對(duì)這一疾病的關(guān)注度明顯提高。據(jù)最新2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,，在女性特有的腫瘤中,，乳腺癌位居第一,，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤,，且發(fā)病年齡日益年輕化,。2015年國內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計(jì)9.89萬例，死亡人數(shù)有3.05萬例,，城市高于農(nóng)村,，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實(shí)際新發(fā)患者數(shù)應(yīng)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),。

十年漫漫上市路

2006年,，全球首支HPV疫苗在國外上市。自HPV疫苗問世以來,，全球超過120個(gè)國家準(zhǔn)許HPV疫苗接種注射,，超過33個(gè)推行了國家疫苗接種計(jì)劃。然而,，HPV疫苗登陸中國內(nèi)地卻整整用了10年,。

為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內(nèi)地,？

據(jù)《健康時(shí)報(bào)》報(bào)道,，這與HPV疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。WHO（世界衛(wèi)生組織）采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo),，而中國藥品審評(píng)中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標(biāo),，即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級(jí)以上瘤變。出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn),，但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時(shí)間很長,，因此臨床試驗(yàn)需要更長的時(shí)間來收集到足夠的數(shù)據(jù)。

其次,，我國的新藥審評(píng)審批制度與歐美有一定的差異,，我國藥品注冊管理法規(guī)定，進(jìn)口藥企在中國申請新藥注冊,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國本土人群的臨床試驗(yàn),。

對(duì)于臨床試驗(yàn)的時(shí)間，一位業(yè)內(nèi)人士表示：“國外疫苗進(jìn)中國市場,，需要先做三期臨床,，然后要看保護(hù)效果。順利的話,，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果,。”

國家食品藥品監(jiān)督管理總局表示，申報(bào)生產(chǎn)的過程中同樣要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u(píng),，評(píng)審合格后,，食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書,、GMP證書,。這個(gè)過程一般需要2-5年。

衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者,，審批流程慢跟人員過少,、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系?！耙皇侵袊鴮徟芰Σ粔?，藥監(jiān)局審評(píng)中心人數(shù)少。另外,，有些藥藥理結(jié)構(gòu)不一樣,，不同的藥物需要的專業(yè)知識(shí)也不同?！?/p>

審批嚴(yán)格保證安全

在一些醫(yī)學(xué)專家看來,，我國新藥審批制度的嚴(yán)苛是符合國情的一種做法。

北大醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱,，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病,，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性并不是那么的顯著,，而且評(píng)價(jià)起來比較難,，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時(shí)間越久越完美,，這樣的話耽誤時(shí)間更多,。

此外，HPV疫苗是以預(yù)防宮頸癌為目標(biāo),，但疫苗本身是預(yù)防病毒感染的,，這個(gè)病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生,，中間要經(jīng)過二十到三十年的時(shí)間。他表示：“這個(gè)疫苗現(xiàn)在上市是10年的時(shí)間,，從流行病學(xué)來說是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率,，這個(gè)需要一定的時(shí)間來看，所以評(píng)審專家在這個(gè)問題上是比較謹(jǐn)慎的,，對(duì)于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來,。”

據(jù)王月丹介紹，還有一個(gè)不被注意的原因是,，香港是一個(gè)城市,，資源有限，因此利用別的國家的資源,，比如美國的專利,，美國批準(zhǔn)了到香港就可以認(rèn)可。香港是認(rèn)可制,，而我國內(nèi)地,，如果采取認(rèn)可制，對(duì)國家主權(quán),、對(duì)未來藥品的發(fā)展來說都是非常大的傷害,，因此不能按照香港政策來執(zhí)行?！耙呙缭谄渌麌页霈F(xiàn)問題也會(huì)有暫停的制度,，但我國內(nèi)地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了?！?/p>

“審批流程是非常重要的,，這樣更安全更有保證，審批的謹(jǐn)慎并不是故意拖延,?！蓖踉碌ふf。

被質(zhì)疑的二價(jià)HPV疫苗

“我們掙扎了十年的宮頸癌,，解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里,。但當(dāng)他們終于批準(zhǔn)這種疫苗上市，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜,。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏,，我們還需要多少個(gè)十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出,，隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn),。其中，某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個(gè)花了10年批準(zhǔn)的防癌疫苗,，卻是被淘汰的版本》,，指責(zé)本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而,，事實(shí)果真如此嗎,？

據(jù)了解，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌,，因此被稱為“宮頸癌疫苗”,。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)（16、18型）HPV疫苗,、默沙東的四價(jià)（6,、11、16,、18型）HPV疫苗,，以及默沙東研發(fā)的新型九價(jià)（6、11,、16,、18、31,、33,、45、52和58型）HPV疫苗,?！皟r(jià)”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價(jià)是高危型HPV病毒,，6和11價(jià)是低危型病毒,。國家食藥監(jiān)總局此次批準(zhǔn)的這款HPV疫苗是一款二價(jià)疫苗，它能夠預(yù)防的只有HPV16和18型的病毒,。

“HPV病毒有100多種,，目前沒有一個(gè)疫苗是可以全覆蓋的?！蓖踉碌そ榻B,，二價(jià)疫苗國外之所以用得少是因?yàn)檫@兩個(gè)血清型（16型和18型）用的時(shí)間長，得到了一些控制,，不能說淘汰了,。“這兩個(gè)血清型占HPV感染的50%以上,，剩下的血清型不斷地研發(fā),，在我國因?yàn)闆]有用過，所以仍然是流行的主要的病毒株,，國家還是可以用的,。”

王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋,，所以我國和國外都面臨著淘汰和更新的過程,，二價(jià)疫苗雖然國外用得越來越少，但在我國基本能滿足需要,?！?/p>

華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤病毒與生物標(biāo)記研究室負(fù)責(zé)人也表示，二價(jià)宮頸癌疫苗對(duì)國內(nèi)人群的預(yù)防率高,，達(dá)到84.5%,，高于全球平均值。因此不能說二價(jià)疫苗就是已經(jīng)淘汰,，臨床試驗(yàn)證明二價(jià)疫苗是安全有效的,。

九價(jià)疫苗審批有望提速

據(jù)了解，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請,，目前國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的共有7家（含國內(nèi)5家和已申報(bào)上市的進(jìn)口兩家）,，其中葛蘭素史克（GSK）的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關(guān)于大家關(guān)心的四價(jià)和九價(jià)疫苗,，均已在申報(bào)中,，其中默沙東的四價(jià)疫苗2009年已經(jīng)申報(bào)上市，目前雖然還在審評(píng)中,，但離獲批上市應(yīng)該不會(huì)太遙遠(yuǎn),。

王月丹介紹，九價(jià)疫苗覆蓋9個(gè)血清型,，相當(dāng)于9個(gè)疫苗合在一起,。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加,，另外是免疫時(shí)不同的血清型有干擾現(xiàn)象,，研發(fā)技術(shù)的難度大，生產(chǎn)的工藝也會(huì)復(fù)雜一些,，所需要的時(shí)間更多些,?！?/p>

此外,，由于九價(jià)疫苗在國外上市晚，因此所使用的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)少一些,，所以從安全角度和有效性來說,，也需要一些時(shí)間?！暗侨绻r(jià)疫苗在國內(nèi)上市以后,，反應(yīng)不錯(cuò)的話，九價(jià)疫苗應(yīng)該會(huì)在3到5年以內(nèi)在我國內(nèi)地上市,，保守地說5年之內(nèi),，如果樂觀地說，3年內(nèi)應(yīng)該會(huì)上市,?！蓖踉碌ふf,。

這一說法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹的認(rèn)可,。他表示,，九價(jià)疫苗的審批流程應(yīng)該會(huì)加快，這基于幾個(gè)原因,。第一,，我國藥審團(tuán)隊(duì)通過對(duì)二價(jià)宮頸癌疫苗的審批，已經(jīng)對(duì)宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗(yàn),。第二,，新藥的審批力量在加強(qiáng)，主要體現(xiàn)為：總的評(píng)審人數(shù)增加,，國家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心,，從去年到今年新增了超百人。同時(shí),，從大專院校,、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)借調(diào)了一些審評(píng)方面的專家,，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評(píng)方面的專家,。“從這個(gè)角度來講,，應(yīng)該說未來的審評(píng)包括九價(jià)宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評(píng)都會(huì)加快,。”

張丹介紹,，國家在藥品審批體制上也有改進(jìn),。比如鼓勵(lì)創(chuàng)新，特別是有臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的創(chuàng)新,，對(duì)滿足國家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗,，國家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑,。

據(jù)了解,，此前我國在審批二價(jià)宮頸癌疫苗時(shí)采用的是“療效終點(diǎn)”指標(biāo)，而國外采用的是“持續(xù)感染”指標(biāo),，那么,，九價(jià)疫苗會(huì)采用什么標(biāo)準(zhǔn)？張丹表示,，“這兩種指標(biāo)都是可以接受的,，并不是說有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。二價(jià)疫苗采用療效終點(diǎn)指標(biāo),，九價(jià)疫苗是不是可以改變標(biāo)準(zhǔn),，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題,，不會(huì)成為批準(zhǔn)的一個(gè)主要障礙?！?/p>

“但可以肯定的是,，九價(jià)疫苗的上市時(shí)間肯定比二價(jià)疫苗的上市時(shí)間加快，至少減少一半,，甚至更快?！睆埖け硎?。