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抗“艾”向微觀世界進(jìn)發(fā)

2020年01月06日 15:46 | 來源：中國健康網(wǎng)

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人類抗“艾”之路已走過38年,。38年來,，全球防治艾滋病研究一刻也沒有停止,。近日,，由中國性病艾滋病防治協(xié)會主辦的第六屆全國艾滋病學(xué)術(shù)大會在浙江省杭州市召開。本次大會，科學(xué)家更加聚焦基礎(chǔ)科學(xué)，在微觀世界中找尋答案。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,、艾滋病綜合研究中心主任張林琦表示，攻克艾滋病要回到分子原子之間,?！耙?yàn)椴《九c細(xì)胞的相互作用就在分子之間，所以必須與病毒處在一個(gè)微觀世界,，看清病毒真面目,，在艾滋病病毒的每個(gè)基因片段、蛋白分子和機(jī)體產(chǎn)生的各種抗體等方面做文章,?！?/div>

雞尾酒療法迎來升級版

“如今，艾滋病已經(jīng)變?yōu)橐环N可控的慢性病,，每年有170萬個(gè)新發(fā)感染病例,，而接受藥物治療的患者約有2000萬人，但至今仍然無法根治艾滋病,，其疫苗研發(fā)困難重重,。”即使雞尾酒療法得到充分推廣,，但美國洛克菲勒大學(xué)教授何大一并不滿足于此,。

近年來，何大一將對抗艾滋病病毒的戰(zhàn)場從小分子藥物研究轉(zhuǎn)移到了大分子抗體研究,。曾經(jīng)的雞尾酒療法是通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。何大一通過多年研究,，篩選出多種中和活性強(qiáng)和廣譜性高的抗體,，通過抗體工程的方法，將它們組合到一起,，形成了雞尾酒療法的升級版,。“艾滋病病毒抗體的研究對根治艾滋病與疫苗研發(fā),，有著廣闊的應(yīng)用前景,。”

何大一團(tuán)隊(duì)評估了250個(gè)不同抗體組合在一起的效果,，挑選出幾個(gè)單一單克隆抗體,，從中設(shè)計(jì)出一種雙特異性抗體。何謂雙特異性抗體,？何大一介紹,，該抗體像“V”形,，一只“胳膊”連接艾滋病病毒表面薄弱位點(diǎn)，另一只“胳膊”連接識別病毒進(jìn)入細(xì)胞所需的CD4分子,，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞,。在小鼠實(shí)驗(yàn)和恒河猴實(shí)驗(yàn)中，雙特異性抗體都展示出較高的抗病毒活性,?！半p特異性抗體能夠一箭雙雕，在病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行阻斷,，這是該抗體高效抑制病毒的重要原因,。”何大一認(rèn)為,。

“預(yù)防艾滋病,，一個(gè)雙特異性抗體也許足夠，但對于治療,，我們還要做更多努力,。”何大一隨后策劃了利用該抗體進(jìn)行艾滋病治療,。從治療和根治角度,，何大一又設(shè)計(jì)出一種“Y”形雙特異性抗體。這種抗體在原來的基礎(chǔ)上,，多出了一條“尾巴”,，增加了喚醒體內(nèi)細(xì)胞免疫反應(yīng)的功能。

那么如何評估判斷抗體抑制病毒的效果,，是因?yàn)榭贵w的中和阻斷效果貢獻(xiàn)的,，還是由于抗體所誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)而貢獻(xiàn)的？何大一在小鼠,、恒河猴模型上分別做了實(shí)驗(yàn)：一組抗體是正常的,，另一組則是將“尾巴”中的基因進(jìn)行改造而不發(fā)揮喚醒功能，比較兩組抗體抑制病毒的效果,。結(jié)果顯示,，第一組抗體抑制病毒的時(shí)間更早，病毒載量下降的速度也更快,?！霸摽贵w喚醒免疫功能的貢獻(xiàn)值很可觀，在小鼠模型上可達(dá)45%,，在恒河猴模型上可達(dá)31%,。這說明該抗體不僅有中和病毒的能力，還具備喚醒細(xì)胞免疫功能的作用?！?/div>

何大一表示,，雖然目前的抗病毒藥物具有很強(qiáng)的抑制作用，但對于已經(jīng)被病毒感染的細(xì)胞沒有多少效果,。一旦停藥,，病毒載量會立即反彈。而抗體不僅能抗病毒,，還能對病毒感染的細(xì)胞有直接殺傷作用,，變被動等待轉(zhuǎn)為主動刺激，對于治療甚至根治有廣泛應(yīng)用前景,。此外,，藥物每天都需要服用，而抗體可以每周或每月使用一次即可,。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)助力疫苗設(shè)計(jì)

在美國國立衛(wèi)生研究院傳染病與過敏研究所疫苗研究中心結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任周同慶看來,，疫苗設(shè)計(jì)就像是汽車組裝。當(dāng)還不知道如何造車的時(shí)候,，會先把車拆卸,，再學(xué)習(xí)組裝。疫苗設(shè)計(jì)也是如此,，因而選擇一種抑制病毒能力強(qiáng)又具有普遍性的抗體至關(guān)重要,。周同慶及其合作者在眾多艾滋病患者血樣中發(fā)現(xiàn)了一種廣泛存在的VRC01抗體。這種抗體能抑制約九成全球流行的艾滋病病毒毒株,，且具有普遍性,，為疫苗的設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。

“這是個(gè)逆向疫苗工程,?！敝芡瑧c介紹，篩選出抗體只是“萬里長征第一步”,，更重要的是了解抗體的產(chǎn)生過程,，來重塑抗體的“生產(chǎn)車間”。之后,，設(shè)計(jì)出疫苗，激活產(chǎn)生這一類抗體的特殊免疫細(xì)胞,，通過初免—加強(qiáng)免疫策略,，使得抗體逐漸成熟。

周同慶的另一個(gè)策略是“黑貓白貓理論”,。他解釋,，不管是哪種抗體，只關(guān)心其能否攻擊艾滋病病毒表面的薄弱位點(diǎn)，揪出這些位點(diǎn)是該策略的關(guān)鍵,。周同慶和合作者在2016年找到了其中一個(gè)名叫融合肽的位點(diǎn),。周同慶表示，融合肽雖然結(jié)構(gòu)簡單,，但如何利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法將疫苗抗原更有效地呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng),，誘導(dǎo)出針對融合肽的抗體則是一個(gè)挑戰(zhàn)。

“這兩種策略好比崗位招聘,，第一種是找某一個(gè)學(xué)校特定專業(yè)的畢業(yè)生,，第二種則是找專業(yè)對口的畢業(yè)生，各有側(cè)重,，但基礎(chǔ)都是基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)和中和抗體的研究,。”周同慶說,，兩種方法均已開展動物實(shí)驗(yàn),。

“北京病人”照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

2007年，患有白血病合并艾滋病的“柏林病人”在接受造血干細(xì)胞移植后,，實(shí)現(xiàn)了“功能性治愈”,。2019年，“倫敦病人”案例的證明此前“柏林病人”并非個(gè)例,。通過基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞上CCR5基因,，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)，有可能成為“功能性治愈”艾滋病的新策略,。

順著這個(gè)思路,，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院主任醫(yī)師吳昊研究組與北京大學(xué)—清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組合作,，在國內(nèi)首次完成基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者,，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了相關(guān)研究論文。

據(jù)吳昊介紹,，CCR5-Δ32純合突變的CD4陽性T細(xì)胞具有抵御HIV感染的能力,。這一基因突變后，免疫細(xì)胞表面的CCR5受體就會發(fā)生變化,，艾滋病病毒無法與受體結(jié)合,，從而達(dá)到抗病毒效果。在成體造血干細(xì)胞上敲除CCR5基因,，將編輯后的造血干細(xì)胞移植給患者,。造血干細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖、分化,，最終可以形成抵御HIV病毒感染的免疫細(xì)胞,。更重要的是,，該策略編輯成體細(xì)胞，不會遺傳給后代,，不存在倫理問題,，是理想的治療策略。

“從基礎(chǔ)研究到臨床研究,，我們關(guān)注兩個(gè)主要目標(biāo),，一個(gè)是基因編輯后的干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)的安全性，另一個(gè)是編輯后的造血干細(xì)胞是否能夠長期在體內(nèi)存活,，也就是可行性,。”吳昊介紹,，在小鼠試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上,，2017年至2019年9月，吳昊研究組開展了相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn),。在19個(gè)月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其他副作用,。

“未來的研究領(lǐng)域?qū)⒅赜诨蚓庉嬓屎团R床應(yīng)用安全?！眳顷槐硎?，除了艾滋病和白血病，其他血液系統(tǒng)相關(guān)疾病,，如β地中海貧血等,，均有希望利用以基因編輯技術(shù)看到臨床治療的曙光。

張林琦表示,，這是世界上首次報(bào)道通過基因編輯技術(shù)敲除人體造血干細(xì)胞CCR5基因,，回輸給艾滋病及急性淋巴細(xì)胞白血病患者，在安全性和有效性等研究方面,，獲得了寶貴的數(shù)據(jù),。“我們有理由相信,，新一代的基因編輯技術(shù)一定能夠在治療和治愈艾滋病的道路上發(fā)揮更大作用,。”

編輯：劉暢

關(guān)鍵詞：抗體艾滋病病毒

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