用“峰回路轉(zhuǎn)”和“另辟蹊徑”來形容近一段時期讓人困惑的阿爾茨海默?。ˋD,，又叫老年癡呆癥）再合適不過——

一款正在研發(fā)的新藥Aducanumab，曾宣布在AD臨床試驗上失敗,，日前經(jīng)過數(shù)據(jù)再評估后,，又認(rèn)為部分?jǐn)?shù)據(jù)可以證明藥物有效。這一峰回路轉(zhuǎn),，使其背后的假說也有了希望,。

11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”,，代號GV—971）上市注冊申請,，用于輕度至中度AD，改善患者認(rèn)知功能,。這一AD新藥的研發(fā)被認(rèn)為另辟蹊徑,、顛覆性揭示了靶向腦腸軸的抗AD發(fā)病全新機制,。

被民間俗稱為“老糊涂”的AD，為什么在機理上也令人糊涂,？目前的假說為什么搖擺不定,？治療AD的研究方向究竟在哪里？11月4日,，科技日報記者連線采訪了神經(jīng)科學(xué)家,、中國科學(xué)院院士張旭。

在現(xiàn)象層面談機理 容易“胡子眉毛一把抓”

癡呆癥是臨床表現(xiàn),，它背后的原因卻可以多種多樣,。“β淀粉蛋白的沉積,、缺血或者遺傳等都可能造成神經(jīng)元的損傷,，最終誘發(fā)癡呆癥的發(fā)生?！睆埿裾f,，但很可能它們背后的機理并不相同。

這就好比都是咳嗽多痰,、流鼻涕,，有的是細菌引起，有的是病毒引起,，而有的可能是過敏,。

有資料顯示，AD是癡呆癥的一種,，針對AD如何發(fā)病現(xiàn)在主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯(lián)假說,、APOE4假說和Tau蛋白假說。

淀粉蛋白級聯(lián)假說,，由英國倫敦大學(xué)學(xué)院的約翰·哈迪（John Hardy）提出,，他認(rèn)為該疾病起始于腦內(nèi)β淀粉蛋白的形成，而神經(jīng)纏繞,、神經(jīng)元細胞死亡,、記憶力衰退以及癡呆癥都是淀粉蛋白對腦內(nèi)破壞引起的二級事件。這一假說認(rèn)為β淀粉蛋白是病因,。

近20—30年來,，以針對β淀粉蛋白為靶標(biāo)的AD治療研究都以失敗告終，禮來,、默克,、輝瑞等都在這一領(lǐng)域折戟。研究發(fā)現(xiàn),，AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)中確實存在多種錯誤折疊蛋白,，進而構(gòu)成不可溶的聚合物,。但巨資的臨床研究給出的結(jié)果是，以消除β淀粉蛋白為目標(biāo)的實驗藥物組與安慰劑組沒有顯著差異,。人們開始懷疑,，消除這些蛋白能不能恢復(fù)認(rèn)知。另一種可能是,，β淀粉蛋白不是誘因而是結(jié)果,。

“目前,，β淀粉蛋白的沉積是臨床上診斷AD的唯一標(biāo)志,，但臨床上也存在β淀粉蛋白有沉積，卻不發(fā)生神經(jīng)退行等癥狀的情況,?！睆埿癖硎荆碌矸鄣鞍资且蜻€是果的問題,，目前并沒有定論,。

第二種假說與一個名為APOE4的基因相關(guān)，假說提出者發(fā)現(xiàn)攜帶APOE4基因?qū)蟠笤黾覣D風(fēng)險,，攜帶一個基因拷貝會使風(fēng)險提高4倍,，而攜帶兩個基因拷貝將會使風(fēng)險提高12倍。這一基因的高表達會影響腦內(nèi)血糖的正常攝取,，長期營養(yǎng)攝取不足可能引起患病,。

“缺血可能是癡呆癥的另一種誘因，即血管性癡呆癥,，它與β淀粉蛋白可能沒有直接關(guān)系,。”張旭說,，“這啟示我們,，在臨床現(xiàn)象上，應(yīng)通過進一步診斷,，對有癡呆癥表現(xiàn)的患者加以區(qū)分,。”

第三種Tau蛋白（微管相關(guān)蛋白）假說發(fā)現(xiàn),，Tau蛋白的過度磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成,，致使微管脫落并影響神經(jīng)遞質(zhì)以及其他物質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)的運輸，進而導(dǎo)致突觸退化,、神經(jīng)元的死亡,。

以往研究證明Tau蛋白的過度磷酸化最早使得大腦的海馬區(qū)受累。張旭告訴記者：“在臨床診斷過程中,，Tau蛋白的量可以用于對海馬皮層的影響作為參考指標(biāo),，用于輔助診斷AD的特性,，為治療給出相對細分的參考?！?/p>

將所有關(guān)于癡呆癥和AD的假說統(tǒng)一到一個比較范疇,，容易“胡子眉毛一把抓”，它們并不是非此即彼的關(guān)系,，而是試圖從不同的角度回答同一個問題,。“AD只是癡呆癥中的一種,，它作為代表性疾病,，對其病因的研究一直在進行，通過分析很多細節(jié)試圖還原這個病的系統(tǒng)機理,，但目前并沒有找到答案,。”張旭說,，神經(jīng)退行性疾病的問題范圍很廣泛,，也很可能最終發(fā)現(xiàn)并不是同一個病因。

神經(jīng)退行性疾病研究 仍處在“盲人摸象”階段

對于大腦中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病研究,，目前似乎正處在碎片化的“盲人摸象”階段,。有沒有可能從紛繁的細節(jié)中跳脫出來，找到提綱挈領(lǐng)的角度呢,？

所謂當(dāng)局者迷,、旁觀者清?？茖W(xué)家開始關(guān)注癡呆之外的病理現(xiàn)象,，有研究顯示，AD患者的腦內(nèi)存在異常高水平的炎性因子及其相關(guān)免疫炎性的標(biāo)志物,。這打開了免疫科學(xué)與腦科學(xué)之間的通道,。

盡管目前仍不清楚炎性因子是因為有了AD的病癥之后機體的防衛(wèi)，還是AD的起因,，但可以嘗試清除炎性因子,，看是否能改善認(rèn)知功能。

“在長期的臨床實踐中,，不少藥物被逐步發(fā)現(xiàn)能夠通過對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響進而延緩病癥,。”張旭說,。

據(jù)GV-971發(fā)明人,、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉教授此前介紹，GV-971抗AD作用機制獨特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外,，還可以通過調(diào)控腸道菌群降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng),。該制劑能夠靶向AD發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，多靶點一齊發(fā)力,，既能針對重點也能兼顧大局,。

可見，雖然對于AD發(fā)病的機理仍不確定,，但越來越清晰的一點是,，對付AD的妙藥不是“單線程”，而是“多面手”,。

“近些年,，已有研究從理論上證明GV-971對體內(nèi)產(chǎn)生效果的機理，但整個機理仍需要進一步研究,，還沒有畫出一個完美的‘聯(lián)絡(luò)圖’,。”張旭表示,，但這個藥物的獲批以及今后的臨床應(yīng)用，將為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究給出無限的可能和廣闊的研究方向,。

解密復(fù)雜腦疾病 人類的研究只前進了一小步

拆解還是整合,？分割開研究還是系統(tǒng)性研究？生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究思路一直在其間搖擺,。對于大腦的研究,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機理解析，哪種思路又會更合適呢,？

縱觀AD的應(yīng)對思路,，從一無所知到抓到僅有的確定性“標(biāo)志物”，人類的研究前進了一小步,，一直停留在分割的研究階段,，目前仍需要有進一步的研究關(guān)注在尋找更新的有確定性的標(biāo)志物上。

而下一階段,，更大的收獲或許會出現(xiàn)在系統(tǒng)性研究階段,。“GV-971的出現(xiàn),，為促進基礎(chǔ)研究提供了一個方向和手段,。”張旭說,，它所作用的或許是神經(jīng)退行性疾病的主要作用通路,，它帶來的啟示在于代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均可能通過腦腸軸的作用對大腦產(chǎn)生影響，而具體詳細的機制仍需進一步探索,。

“在具體臨床實施上,，我們也注意到，對于AD的研究應(yīng)該從臨床的源頭進行細分,，在細分?jǐn)?shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,，隨后再進行基礎(chǔ)研究的進一步探索?！睆埿裾f,，只有將患者的病因進行細分，才能解答病理過程與正常的衰老過程有什么區(qū)別等問題,。即將啟動的中國腦計劃也將推進此類公共衛(wèi)生領(lǐng)域的大規(guī)模,、多中心的調(diào)查研究，從源頭細分,，將為解密復(fù)雜腦疾病機理打下更加有指向性,、更加牢固的理論基礎(chǔ)。