近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表論文,，報道了PD-L1棕櫚?；揎棿龠M其表達的機制,，通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量，并開發(fā)了可競爭抑制PD-L1棕櫚?；陌邢蚨嚯姆肿?，為免疫檢查點抑制劑開發(fā)提供了新思路，該靶向多肽分子經(jīng)過優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物,。

免疫檢查點是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路,，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強弱和持續(xù)時間，避免組織損傷并維持機體自身的耐受,。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用,，特別是抑制T細胞的免疫應(yīng)答，實現(xiàn)免疫逃逸,。因此,，抑制免疫檢查點可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力,。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4,、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準用于治療多種類型的惡性腫瘤,。

然而，免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高,、長期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴重副作用等問題,。PD-L1是PD-1的主要配體，對PD-L1調(diào)控機制的深入研究將有助于改善治療效果,。近年來的研究發(fā)現(xiàn),，PD-L1不僅表達在細胞表面，還存在于細胞內(nèi)的高爾基體,、循環(huán)內(nèi)體以及微囊泡上,；細胞內(nèi)的PD-L1有促癌功能，并可重新被轉(zhuǎn)運到細胞表面,。因此,，旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質(zhì)降解策略受到關(guān)注。

許杰課題組研究發(fā)現(xiàn),，PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進行棕櫚?；揎棧p少其泛素化修飾和溶酶體降解,。這種機制的闡明為PD-L1的抑制劑研發(fā)帶來啟示,。由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對DHHC酶的選擇性,，因此許杰課題組進行了棕櫚?；偁幮砸种苿┑脑O(shè)計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定,，所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾,，從而減少對內(nèi)源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑制劑的設(shè)計思路是切實有效的,，并通過設(shè)計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量,。在此基礎(chǔ)上，今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾,，以進一步提高其活性和穩(wěn)定性,，增強其成藥潛力。（特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪）