17年磨一“苗”：國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗研發(fā)之路

中國(guó)成世界第三個(gè)實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國(guó)家 預(yù)約接種預(yù)計(jì)年底覆蓋所有省份

科研人員在研發(fā)疫苗。由廈門大學(xué)提供

國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗（馨可寧）樣品展示。記者付敏攝

17年,、上萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)、9989名符合條件的女性志愿者,、1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員……

2019年12月下旬，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)首個(gè)國(guó)產(chǎn)雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（大腸桿菌）（商品名：馨可寧）的上市注冊(cè)申請(qǐng),。今年5月開始,，預(yù)約接種已在湖北、江蘇等地展開,，預(yù)計(jì)到今年底將覆蓋我國(guó)所有省份,。

中國(guó)成為繼美國(guó)和英國(guó)之后，世界上第三個(gè)實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國(guó)家,。

從零開始，探索全新的技術(shù)路線，十年三個(gè)階段的隨機(jī),、雙盲試驗(yàn),，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生之路漫長(zhǎng)而崎嶇。

一“苗”難求

由于大陸的宮頸癌疫苗總是處于缺貨狀態(tài),，25歲的廈門市民黃影猶豫再三,，是否要飛到香港接種。最近,，我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的宮頸癌疫苗馨可寧在多個(gè)省份陸續(xù)開打,，她決定再等幾個(gè)月，接種國(guó)產(chǎn)疫苗,。

人乳頭瘤病毒疫苗俗稱宮頸癌疫苗,，主要預(yù)防女性宮頸癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),，人乳頭瘤病毒感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因,，宮頸癌是女性第四大常見癌癥。2018年,，我國(guó)發(fā)生約10.6萬(wàn)例宮頸癌,，死亡4.8萬(wàn)人。

在國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗獲批之前,，全球僅有兩家公司擁有已上市的宮頸癌疫苗產(chǎn)品,。 2017年，英國(guó)制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)的雙價(jià)宮頸癌疫苗首次在我國(guó)獲批上市,。兩年后,，美國(guó)默克公司的九價(jià)宮頸癌疫苗獲批進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。

然而,，一直以來(lái),，我國(guó)大陸進(jìn)口宮頸癌疫苗供應(yīng)不足，催生了諸多“醫(yī)療游客”到香港等地接種疫苗,。

數(shù)據(jù)顯示,，2018年，全球?qū)m頸癌疫苗計(jì)劃免疫供應(yīng)能力約為3000萬(wàn)支,，而僅在中國(guó),，宮頸癌疫苗市場(chǎng)缺口就超過(guò)10億支。

國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生有望緩解這個(gè)巨大的缺口,。

2019年年底,，由廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)和養(yǎng)生堂集團(tuán)子公司廈門萬(wàn)泰聯(lián)合研發(fā)的國(guó)產(chǎn)疫苗馨可寧獲批上市。隨著5月18日,，湖北一名10歲女童成為國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的首位接種者,，預(yù)約接種已在多省展開，預(yù)計(jì)到今年年底將覆蓋所有省份。

疫苗研究團(tuán)隊(duì)主要成員,、廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍表示,，更強(qiáng)的生產(chǎn)能力、更低的價(jià)格有望提高疫苗的可及性,，造福更多女性,，這恰恰是疫苗研發(fā)的意義所在。

漫漫創(chuàng)新路

48歲的張軍是實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)疫苗突破的科學(xué)家之一,。1997年從上海醫(yī)科大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位后,，他加入廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)，開始傳染病防控技術(shù)研究,。2000年,，廈門大學(xué)與養(yǎng)生堂合作，利用大腸桿菌平臺(tái)開發(fā)基因工程疫苗,。

2001年,，夏寧邵團(tuán)隊(duì)依托大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)，取得重大突破,，成功研發(fā)出世界上首支戊型肝炎疫苗,。受此啟發(fā)，他們開始摸索利用這一技術(shù)平臺(tái)研制更多疫苗,。

2002年夏寧邵和張軍訪問美國(guó)期間,，偶然得知默克和葛蘭素史克公司投入了大量資金推進(jìn)基因工程宮頸癌疫苗的三期臨床試驗(yàn)?！拔覀円幌伦右庾R(shí)到,，制藥巨頭們已經(jīng)基本成功驗(yàn)證宮頸癌疫苗的技術(shù)可行性，證明了在子宮頸黏膜感染的這種病毒也可以用基因工程疫苗成功預(yù)防,。這為我們打開了一個(gè)新世界,。”張軍說(shuō),。

夏寧邵和張軍敏銳地捕捉到宮頸癌疫苗良好的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景,，依托自主開發(fā)的大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)，啟動(dòng)了宮頸癌疫苗項(xiàng)目,。這一技術(shù)路線明顯有別于英美國(guó)家采用真核細(xì)胞表達(dá)的方法,。

“另一個(gè)重要原因是，我們想繞過(guò)制藥巨頭的專利壁壘,，他們使用的是真核細(xì)胞,，即酵母和昆蟲細(xì)胞?！睆堒娬f(shuō),，“否則我們必須支付商業(yè)授權(quán)費(fèi),，這對(duì)我們來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是天文數(shù)字?！?/p>

盡管業(yè)界普遍質(zhì)疑使用大腸桿菌生產(chǎn)復(fù)雜病毒樣顆粒的可能性,，認(rèn)為這是走不通的路,，但廈大團(tuán)隊(duì)在五年內(nèi)成功突破了重重技術(shù)難關(guān),，研制出候選疫苗，并于2007年申報(bào)了臨床試驗(yàn),，2010年獲得了藥監(jiān)局的批準(zhǔn),。

“我們的每一步都用最高標(biāo)準(zhǔn)、拿出堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)服大家,，一步一個(gè)腳印地解決了各個(gè)技術(shù)問題,。”張軍說(shuō),。

在接下來(lái)的十年中,，共有9989名符合條件的女性參加了3個(gè)階段的隨機(jī)、對(duì)照,、雙盲試驗(yàn),，以評(píng)估大腸桿菌生產(chǎn)的新型雙價(jià)（HPV-16/18）疫苗的安全性、免疫原性和有效性,。

“最激動(dòng)人心的時(shí)刻是三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲之時(shí),，結(jié)果顯示易感志愿者中新診斷出的所有13例HPV-16/18型相關(guān)高度癌前病變都發(fā)生在對(duì)照組，接種疫苗的志愿者中未出現(xiàn)1例癌前病變,，我們的疫苗100%有效,。”張軍說(shuō),。

2019年12月下旬,，馨可寧在中國(guó)獲批上市。前后17年,，1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員參與了首個(gè)國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的研制,。

不止于“物美價(jià)廉”

進(jìn)口宮頸癌疫苗價(jià)格偏高，這讓很大一部分需要接種的中國(guó)女性望而卻步,。國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗使用創(chuàng)新的大腸桿菌技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn),，使以更低的成本大規(guī)模生產(chǎn)疫苗成為可能。

在價(jià)格上,，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗價(jià)格則定在每針329元,，9至14歲打兩針，全程658元,，超過(guò)14歲的打三針,，全程987元,。而一次葛蘭素史克二價(jià)疫苗接種費(fèi)用是580元，三次接種的總費(fèi)用總計(jì)1740元,。

張軍表示,，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗由我國(guó)高校和企業(yè)自主研發(fā)，希望能讓所有需要的中國(guó)女性都用得起,，企業(yè)愿意延長(zhǎng)收回研發(fā)成本的時(shí)間,，降低產(chǎn)品價(jià)格，從而讓更多女性受益,。

據(jù)介紹,，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的覆蓋范圍為9到45歲女性，不過(guò),，和進(jìn)口疫苗不同的是,，9至14歲人群也可以接種國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗，只需接種兩針,，有助于進(jìn)一步降低接種成本,，并提高接種的便利性。

價(jià)格降低了,，保護(hù)效果如何,？

臨床試驗(yàn)分析報(bào)告顯示，國(guó)產(chǎn)疫苗在預(yù)防HPV-16/18型相關(guān)癌前病變這項(xiàng)指標(biāo)上,，保護(hù)率達(dá)到100%(95%可信區(qū)間55.7-100),，在預(yù)防HPV-16/18型持續(xù)性感染的效力上，保護(hù)率達(dá)到97.7%(95%可信區(qū)間86.2-99.9),，均高于或等于進(jìn)口二價(jià)和四價(jià)疫苗,，且國(guó)產(chǎn)二價(jià)宮頸癌疫苗的不良反應(yīng)輕微。

“我們正在努力迅速擴(kuò)大產(chǎn)能,，以滿足不斷增長(zhǎng)的需求,，”廈門萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理李世成表示，目前國(guó)產(chǎn)二價(jià)宮頸癌疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)每年3000萬(wàn)支,，并且可以很容易地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的大幅度提升,。

張軍表示，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗的上市,，只是民眾受益于疫苗科技進(jìn)步的起點(diǎn),，只有將疫苗盡快真正接種到需要接種疫苗的廣大適齡女性身上，才能真正收獲消滅宮頸癌的公共衛(wèi)生效益,。

“希望公眾,、企業(yè)及政府高度重視宮頸癌疫苗的各類實(shí)施性研究和相關(guān)知識(shí)的健康教育研究，廣泛開展疫苗上市后的安全性監(jiān)測(cè),，制定符合實(shí)際的精準(zhǔn)化推廣措施,?！睆堒娬f(shuō)。

宮頸癌的“全球戰(zhàn)爭(zhēng)”

2018年,，世衛(wèi)組織在其消除子宮頸癌這一公共衛(wèi)生問題的戰(zhàn)略草案中,，制定了到2030年，90%的15歲以下女童接種宮頸癌疫苗的目標(biāo),。

李世成介紹,，今年年初，在比爾和梅林達(dá)·蓋茨基金會(huì)等多個(gè)國(guó)際公益組織的支持和幫助下,，廈門萬(wàn)泰申請(qǐng)了世界衛(wèi)生組織的“預(yù)認(rèn)證”,，希望將國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗推向全球，這一申請(qǐng)有望在今年年底前后獲得批準(zhǔn),。

“如果獲得批準(zhǔn)，它不僅可以惠及中國(guó)婦女,，而且可以惠及其他低收入國(guó)家的更多婦女,，因?yàn)樗某杀靖停?yīng)更充足,，更容易獲得,，從而促進(jìn)全世界預(yù)防和消除宮頸癌?！睆堒娬f(shuō),。

到目前為止，萬(wàn)泰已與“一帶一路”沿線至少4個(gè)國(guó)家簽署了宮頸癌疫苗出口合同,，包括印度尼西亞和孟加拉國(guó)等國(guó),。

廈大研發(fā)團(tuán)隊(duì)還在開發(fā)九價(jià)宮頸癌疫苗，今年將進(jìn)入三期臨床試驗(yàn),。如果一切順利,，有望在3年內(nèi)上市。

2019年9月,，廈門萬(wàn)泰與葛蘭素史克公司簽署協(xié)議,，共同開發(fā)下一代宮頸癌疫苗。該疫苗將結(jié)合廈大研發(fā)的創(chuàng)新抗原和葛蘭素史克的專用佐劑（佐劑用于增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答）,，從而進(jìn)一步擴(kuò)大疫苗的保護(hù)覆蓋范圍,。

在位于廈門市海滄區(qū)的萬(wàn)泰工廠，九價(jià)宮頸癌疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中,。這條線路由養(yǎng)生堂集團(tuán),、葛蘭素史克兩家公司共同設(shè)計(jì)和建設(shè)，符合中國(guó),、美國(guó),、歐盟和世界衛(wèi)生組織制定的標(biāo)準(zhǔn),。“這意味著我們開發(fā)的疫苗也將暢通無(wú)阻地進(jìn)入美國(guó)和歐洲市場(chǎng),?！崩钍莱烧f(shuō)。

“我們可以非常自豪地說(shuō),，基于大腸桿菌的疫苗產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系在全球是獨(dú)步的,，全世界只有我們一家掌握了這一完整的產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系?！睆堒娬f(shuō),，“這是中國(guó)走上全球疫苗產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的主戰(zhàn)場(chǎng)，與世界最頂尖的同行去競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)重要標(biāo)志,。這也是對(duì)這些年來(lái)投身于國(guó)家創(chuàng)新疫苗事業(yè)的廣大科技和衛(wèi)生工作者的肯定,。”(記者付敏,、張逸之)