一粒中國抗癌新藥的誕生

11月15日，很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏：中國藥企百濟(jì)神州公司自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”(英文商品名：BRUKINSA,？，英文通用名：zanubrutinib)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),，實(shí)現(xiàn)中國原研新藥出?！傲愕耐黄啤薄?/p>

癌癥,，因早期難發(fā)現(xiàn),、晚期難治愈、易復(fù)發(fā),、死亡率高等特點(diǎn),，一直以來讓人們談癌色變。對中國患者來說,，進(jìn)口抗癌藥的高昂價格,，讓很多患者家庭難以承受。能否研發(fā)出中國人吃得起的抗癌藥,，并惠及全世界患者,，這是中國幾代制藥人的夢想。經(jīng)過多年艱苦努力,，如今,，中國制藥人做到了。

澤布替尼為什么行,？百濟(jì)神州靠什么堅(jiān)持下來,？

超過八成患者病情總體緩解

淋巴瘤,，一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病最多的惡性腫瘤之一,。據(jù)知名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2018年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病人數(shù)約為45萬。目前已知的淋巴瘤有套細(xì)胞淋巴瘤,、華氏巨球和慢性淋巴細(xì)胞白血病等超過70種,，其中套細(xì)胞淋巴瘤侵襲性較強(qiáng)，多數(shù)患者在確診時已處于疾病晚期,，中位生存期僅為3至4年,，患者面臨著疾病反復(fù)發(fā)作、耐藥后無藥可用,、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重等多重困境,。

在澤布替尼出現(xiàn)前，多數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤患者只能依靠化療,，或用第一代靶向藥物“伊布替尼”治療,。該藥由美國強(qiáng)生公司推出，2013年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,，2017年8月在中國上市,。替尼藥是一類小分子藥統(tǒng)稱，多是口服藥,，和化療相比,，使用小分子靶向藥的患者大多可以不用住院。

不過,，伊布替尼也存在很多局限,。作為澤布替尼主要發(fā)明人之一，百濟(jì)神州高級副總裁,、化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉博士介紹說,，由于伊布替尼在患者體內(nèi)濃度存在局限，癌細(xì)胞可能逃脫藥物抑制,。該藥還可能抑制別的靶點(diǎn)(基因上的一個位點(diǎn),。癌癥與基因突變有關(guān)，靶向藥有別于放化療的大面積殺傷,，而是有針對性地抑制突變基因,，防止癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散)，帶來不必要的副作用,，比如皮疹,、腹瀉、房顫(持續(xù)性心律失常)等,。尤其是淋巴瘤患者年齡普遍較大,，可能因?yàn)闊o法耐受這些副作用而停藥,。

“澤布替尼在治療套細(xì)胞淋巴瘤方面的療效具有突破性?！弊鳛榘贊?jì)神州高級副總裁和全球研發(fā)運(yùn)營生物統(tǒng)計(jì)及亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人,，汪來用一組數(shù)據(jù)解釋這種“突破性”：在中國開展的多中心2期臨床試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者在接受澤布替尼治療后,，總緩解率(即治療有效的病人比例)達(dá)84%,，其中59%的病人病情完全緩解(即腫瘤完全消失)。這項(xiàng)試驗(yàn)中,，平均持續(xù)緩解時間為19.5個月,，平均隨訪時間為18.4個月。這組來自中國的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，因其體現(xiàn)出的突破性療效,，成為澤布替尼獲得美國FDA加速批準(zhǔn)的重要參考。

參與臨床試驗(yàn)的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長宋永平,，向記者展示了一名75歲河南安陽套細(xì)胞淋巴瘤患者服藥前后的變化,。“2017年這名病人進(jìn)入臨床試驗(yàn)組時,，脖子,、腹股溝、腹腔都有很大的腫塊,，感覺已經(jīng)沒希望了；但是服用澤布替尼3天后,，身上腫塊基本消了,，治療的副作用也很小。現(xiàn)在這名病人已經(jīng)用藥兩年多,，病情持續(xù)緩解,，最近還外出旅游了?！?/p>

“一個單藥治療的試驗(yàn)?zāi)塬@得這么好的效果,，讓病人不花錢就能用上新藥、好藥,，病人開心,，我們作為臨床大夫也開心?！敝鞒譂刹继婺嶂袊?期臨床試驗(yàn)的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任,、淋巴瘤科主任朱軍說。

創(chuàng)造新藥研發(fā)的“中國速度”

一粒創(chuàng)新藥,，從開始研發(fā)到最終上市,，就像是一次萬里長征,。一般來說，其中環(huán)節(jié)包括發(fā)現(xiàn)或合成藥物分子,、進(jìn)行藥理和毒理研究,、開展臨床研究(包括1、2,、3期臨床試驗(yàn)),、新藥申報上市，以及上市后的研究,，等等,。

知名醫(yī)藥企業(yè)羅氏制藥提供的數(shù)據(jù)顯示，一種新藥的研發(fā)周期平均為12年,，需要423位醫(yī)藥研究員進(jìn)行多達(dá)6587次科學(xué)試驗(yàn),，花費(fèi)長達(dá)7百萬小時的辛勤工作。在這種高風(fēng)險,、長周期的研發(fā)過程中,，新藥研發(fā)的成功率不足1/10。

而澤布替尼僅用了7年零5個月左右,，創(chuàng)造了新藥研發(fā)的“中國速度”,。百濟(jì)神州是怎么做到的？

“我們始終相信科學(xué),?！蓖魜碚f，澤布替尼和伊布替尼的根本差異在于藥物的分子結(jié)構(gòu),。對創(chuàng)新藥來說,，化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥效完全不一樣,。

團(tuán)隊(duì)希望改變伊布替尼抑制多個靶點(diǎn)的缺點(diǎn),，只針對布魯頓酪氨酸激酶(BTK，治療B細(xì)胞相關(guān)的惡性血液腫瘤的重要靶點(diǎn)),，進(jìn)行專一,、長時間的深度抑制，這樣能夠使藥物在患者體內(nèi)的濃度更高,、殺滅癌細(xì)胞能力更強(qiáng),；同時，由于不會抑制其它靶點(diǎn),，引起的藥物副作用也較小,。

要找到這條正確的路并不容易。據(jù)汪來回憶,，起初大家在研究方向上拿不定主意,；后來通過動物試驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)藥物療效取決于BTK，與其它靶點(diǎn)的抑制沒有任何關(guān)系,。百濟(jì)神州創(chuàng)始人兼科學(xué)顧問委員會主席王曉東一錘定音：要遵重科學(xué),，就做專一的BTK抑制劑。

王志偉至今仍記得當(dāng)時團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)澤布替尼分子時的情景：“有一次做完試驗(yàn)后,，一個同事發(fā)現(xiàn)一種化合物非常不穩(wěn)定,，很難分離，大家花了很長時間解決問題,；后來其中一個雙鍵還是不穩(wěn)定,，大家又把這個雙鍵還原，產(chǎn)物才單一了,?！?/p>

王志偉說，正是在多次失敗的試驗(yàn)中,，團(tuán)隊(duì)不斷總結(jié)出有用信息和線索,，最終從合成的500多個化合物中選定了候選分子。

新藥能否最終上市,，臨床試驗(yàn)是一道坎,。

2014年，澤布替尼首先在澳大利亞開展臨床試驗(yàn),。2016年7月起,，澤布替尼在國內(nèi)14家臨床試驗(yàn)中心開展中國2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中,，患者治療后展現(xiàn)出的高緩解率,，以及完善的試驗(yàn)管理水平，成為澤布替尼獲批的關(guān)鍵,。

朱軍教授和宋永平教授領(lǐng)導(dǎo)的試驗(yàn)中心在今年10月接受了美國FDA的現(xiàn)場核查，這是中國的臨床試驗(yàn)基地第一次接受美國FDA現(xiàn)場核查,。結(jié)果顯示,，無論是調(diào)研材料、倫理審查,、病人入組條件,、藥物情況都是“零缺陷”。

據(jù)了解,，從2014年至今,，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗(yàn)已累計(jì)超過20項(xiàng)，覆蓋超過20個國家,，全球超過1600位患者接受了澤布替尼治療,，約400多位國際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗(yàn),。

汪來說，這種全球化的臨床試驗(yàn)體系,，讓百濟(jì)神州能夠更好“走出去”,，并開展全球運(yùn)營。

做中國人吃得起的抗癌藥

在醫(yī)藥領(lǐng)域流行這樣一句話：“靶向藥之所以昂貴,，那是因?yàn)槟阗I到的已經(jīng)是第二顆藥,，第一顆藥的價格是數(shù)十億美金?！?/p>

有統(tǒng)計(jì)顯示,，一款新藥的研發(fā)資金約20億美元。公開資料顯示,，2017年和2018年,，百濟(jì)神州公司研發(fā)費(fèi)用分別為17億元和46億元。

創(chuàng)新藥投入巨大,，必須要有外部穩(wěn)定而持續(xù)的政策和市場環(huán)境,，藥企才有勇氣“入局”，并在較長周期里回收成本,。

“中國近年來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革和醫(yī)保支付制度改革,，為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境?！卑贊?jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱舉例說,，此次澤布替尼在中國進(jìn)行的2期試驗(yàn)，受試者全部為中國患者,，最后能順利通過美國FDA核查,，這直接得益于中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，實(shí)現(xiàn)了中國與世界數(shù)據(jù)互認(rèn),，避免了很多重復(fù)試驗(yàn),。

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》,，拉開了建立科學(xué),、高效的審評審批體系的藥政改革大幕。多項(xiàng)政策利好促進(jìn)了大批海外研發(fā)人才回流,、資本注入,，帶動了本土創(chuàng)新藥浪潮興起。

尤其是2017年10月中共中央辦公廳,、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,，明確提出改革臨床試驗(yàn)管理、加快上市審評審批、促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展等措施,，極大地鼓勵了本土創(chuàng)新,，對中國創(chuàng)新藥追趕歐美起到巨大促進(jìn)作用。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍自1988年第一次參加藥審到現(xiàn)在,，見證了中國創(chuàng)新藥審批的進(jìn)步,。他舉例說，在藥審速度上,，2016年以前,，國家藥監(jiān)局藥審中心完成一個新藥的審批時間是963天，到了去年,，這個數(shù)字大約是300天,，縮短了將近3倍?！半m然與美國FDA批準(zhǔn)周期相比依然有差距,，但是中國進(jìn)步已經(jīng)很明顯了?！?/p>

馬軍說,，近年來，中國生物制藥,、細(xì)胞治療等領(lǐng)域都建立了標(biāo)準(zhǔn),，但藥審人員不夠、藥審專家也欠缺,，應(yīng)該組織更大團(tuán)隊(duì),，迎接中國創(chuàng)新藥物的新時代。

2018年8月和10月,，百濟(jì)神州向中國國家藥品監(jiān)督管理局分別遞交了澤布替尼針對治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的新藥上市申請,，均被納入優(yōu)先審評通道。如果獲批,，更多中國本土患者將直接受益,。

一直以來，進(jìn)口抗癌藥的高昂價格,，讓很多中國患者難以承受,。以伊布替尼為例，該藥2017年在中國上市后,，一盒90粒裝的零售價近5萬元。2018年,，國家通過醫(yī)保談判,，對17種靶向藥進(jìn)行了大幅度降價改革，其中伊布替尼在納入醫(yī)保后，降價至約1.7萬元,。如今在中國部分地區(qū),，伊布替尼已進(jìn)入醫(yī)保目錄，在醫(yī)保報銷后每盒售價依然需要7000元左右,。

“由于市場情況和支付體系不同,，澤布替尼在美國的定價與中國定價會有顯著不同?！眳菚詾I表示,，如果澤布替尼在國內(nèi)獲批上市，公司會根據(jù)中國實(shí)際情況與患者支付能力進(jìn)行科學(xué)測算和定價,。同時將積極與醫(yī)保局等相關(guān)政府部門溝通,，制定出更符合中國患者經(jīng)濟(jì)能力的支付方式。

“‘百創(chuàng)新藥,，濟(jì)世惠民’,，做中國人吃得起的抗癌藥，是我們始終不變的目標(biāo),?！眳菚詾I說。

彭訓(xùn)文