生活中,，我們偶爾會(huì)遇到這樣的人：他們膚色比正常人偏白,，頭發(fā)、眉毛也呈現(xiàn)白色,，連睫毛,、瞳孔都難留一絲黑色的印記,，而眼睛看上去還有些發(fā)紅，害怕陽光……這些白化病患者,，也被稱作“月亮的孩子”,。

白化病，一種相對(duì)常見但目前仍然無法根治的罕見病,。引發(fā)疾病的是父母雙方攜帶的白化病致病基因,。基因攜帶者雖然本身不發(fā)病也沒有癥狀,，但是遺傳給子女,，子女就會(huì)患白化病。

北京市兒科研究所副所長,、北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院執(zhí)行院長李巍教授長期研究的項(xiàng)目,，就是努力尋找中國人體內(nèi)可能引發(fā)白化病的基因，幫助攜帶白化病基因的父母或者白化病患者,，生出健康的寶寶,。

尋找致病基因如同 “抓罪犯”

早在1999年，李巍在美國Roswell Park腫瘤研究所從事博士后研究工作,。那時(shí),，他負(fù)責(zé)研究的課題就是白化病基因的克隆。

作為一種罕見的遺傳性疾病,，白化病是因控制色素生成的某些基因發(fā)生突變所致,。全世界關(guān)注遺傳病的專家，都在努力尋找未知的相關(guān)致病基因,。

與人類一樣,，小鼠等動(dòng)物也存在這種控制色素產(chǎn)生的基因。如果發(fā)現(xiàn)控制毛色的基因發(fā)生了突變,，如一堆黑色雌雄小鼠生出了一個(gè)“小白鼠”,，這就有可能是白化病的致病基因。

與一種基因引發(fā)一種疾病不同,，白化病可以由多種不同的基因分別突變而引起,，而且，有大量致病基因尚未被發(fā)現(xiàn),。

人類基因組計(jì)劃完成之前,，尋找致病基因的過程非常繁瑣而枯燥,，先要將致病基因大致定位在相應(yīng)染色體上，然后再將其克隆找出,。這需要大量重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行排查,、驗(yàn)證……有人計(jì)算過，找到一個(gè)致病基因,，順利的話,，兩三名研究人員要花4年到5年時(shí)間。如果不走運(yùn),，還很可能一無所獲,。在李巍所在的實(shí)驗(yàn)室里，就有不少輪轉(zhuǎn)的博士生因此放棄該項(xiàng)研究,。

李巍沒放棄,，他把這個(gè)磨人的尋找過程比作“抓罪犯”，“‘嫌疑犯’都找到了,，沒理由輕言放棄,！”正是這份堅(jiān)持，最終得到回報(bào),。

李巍用遺傳學(xué)手段在實(shí)驗(yàn)室里摸索出一套獨(dú)創(chuàng)的“標(biāo)段”方法,，由此大大縮小了基因搜索的“包圍圈”,，使得定位更加精準(zhǔn),。最終，他通過小鼠實(shí)驗(yàn),，定位了8個(gè)基因,，鎖定了這些“犯罪元兇”的藏身之地。后來證明,，被李巍成功“鎖定”的那些基因,，都在那些區(qū)域里被確定為白化病致病基因，成功率高達(dá)100%,。

李巍所在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的白化病致病基因,，在全世界是最多的。而這個(gè)來自中國的優(yōu)秀博士后,，也在國際白化病遺傳學(xué)圈子里出了名,。

建成世界最大白化病基因庫

李巍見過不少白化病家庭的悲劇。生活中白化病患者常常要面對(duì)來自外界的壓力和歧視,，有些白化病孩子剛剛出生就可能遭到遺棄,。非洲一些地方，因迷信白化病患者的身體會(huì)帶來財(cái)富,，甚至還出現(xiàn)了野蠻買賣,、殺害這些白化病孩子的行為。

“白化病是遺傳基因突變所致，理論上來講,，如果孩子不從父母身上遺傳到致病基因,，就不會(huì)發(fā)生白化病?！崩钗∠氲?，“如果能明確這個(gè)家庭中存在的白化病致病基因，就有可能通過產(chǎn)前基因檢測(cè)等科學(xué)干預(yù),，避免許多家庭的悲劇,。”

2004年,，李巍回國,，加盟中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所。他想盡快將自己的所學(xué)所思,，用于中國白化病的診治與干預(yù),。

但現(xiàn)實(shí)很快讓李巍認(rèn)識(shí)到前路的艱辛。

當(dāng)時(shí),，全世界已發(fā)現(xiàn)了多種白化病致病基因,，但在中國人中只報(bào)道了3種常見的白化病致病基因，也沒有在中國人中發(fā)現(xiàn)過新的白化病基因,。起步晚,，底子薄，“而且,，國外的實(shí)驗(yàn)室,，多以歐美人種為基礎(chǔ)進(jìn)行基因突變檢測(cè)。由于人種的不同,，歐洲的白化病基因診斷芯片,，對(duì)我國患者也不適用?！?/p>

“中國人的事兒還得中國人自己辦,。”李巍開始籌建漢族人的白化病基因庫和數(shù)據(jù)庫,。他想先從收集白化病病例資源著手,，然后挨個(gè)進(jìn)行基因檢測(cè)，匯總,、計(jì)算各類基因所占的比例,，以“對(duì)癥下藥”。

這是一項(xiàng)浩大的工程,。

白化病發(fā)病率在1/17000左右,，是典型的罕見病,，病例尤其難找。李巍和團(tuán)隊(duì)成員們腦子每天想的都是怎么能多找點(diǎn)病例,。

有一次,，團(tuán)隊(duì)中的一名科研人員在大街上看到了一位白化病患者，第一反應(yīng)就是跑上前攔住人家,?！澳茫驍_您,，不知道您有沒有興趣加入我們白化病基因庫研究……”結(jié)果話都還沒說完,，對(duì)方扭頭就走，還甩下一句話——“騙子,！”

在建立基因庫的過程中,，類似的尷尬經(jīng)歷，還有許多,。但李巍他們從未想過放棄,。

李巍課題組與宣武醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院和同仁醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展合作,。在一次科普活動(dòng)中,，他跟一個(gè)名為“月亮孩子之家”的白化病病友會(huì)接上了頭。

“健康人能跟白化病患者結(jié)婚嗎,？生出的孩子會(huì)不會(huì)有問題”“我們家已經(jīng)有了一個(gè)白化病的患兒,，如果生二胎還會(huì)不會(huì)遺傳白化病”“我們夫妻明明都是健康人，怎么就生出了白化病的孩子呢”……白化病病友家庭里,，有很多疑問都迫切地想找到答案,。

“按照遺傳學(xué)原理來看,，兩個(gè)白化病人如果不是同一種基因,，并不一定會(huì)生出白化病的孩子?！薄叭绻€想要個(gè)健康的孩子,，可以做基因檢測(cè)，即在孕8至10周抽取絨毛或16至20周抽羊水進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè),，也可以在懷孕22至26周時(shí),，在B超引導(dǎo)下，用胎兒鏡直接觀察胎兒毛發(fā)的顏色”……每一次,，李巍都用通俗易懂的語言來解答患者和他們家屬的疑問,。

前景豁然開朗起來。不斷有白化病患者的家庭主動(dòng)報(bào)名,，基因庫的病例數(shù)和知名度日漸擴(kuò)大,。有了這個(gè)強(qiáng)大支撐,，李巍團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)。

李巍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，我國人群中有十幾種不同類型的基因可導(dǎo)致白化病,，其中OCA1亞型的致病基因TYR（即酪氨酸酶基因），在中國患者中約占2/3,。

了解了這個(gè)規(guī)律,，醫(yī)生們?cè)谂R床診斷中更加便捷。根據(jù)中國人的白化病基因突變特點(diǎn),、類型進(jìn)行基因檢查,、產(chǎn)前診斷，從而指導(dǎo)生育,、婚配,，判斷預(yù)后并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療……大數(shù)據(jù)也幫助許多白化病患者或基因攜帶者家庭解決了生育健康寶寶的問題。

截至目前,，由李巍創(chuàng)建的白化病基因庫病例數(shù)已突破千例,，成為全世界最大的白化病基因庫。

發(fā)現(xiàn)中國人群首個(gè)白化病致病基因

在基因庫的助力下,，白化病患者基因診斷日漸優(yōu)化和成熟,。目前全世界已知的白化病致病基因大約有18種，在李巍團(tuán)隊(duì)接診過的白化病患者中,，有95%左右的人在這18種基因中可以找到突變,。但還有大約5%在臨床被診斷出白化病的患者，在基因篩查后,，沒有發(fā)現(xiàn)這其中的任何一種基因的突變,。

“應(yīng)該還有別的基因沒有被發(fā)現(xiàn)?！崩钗岩?。究竟是什么？他覺得有必要繼續(xù)去“抓罪犯”,。

2010年,，一對(duì)年輕的父母帶著一個(gè)3歲的白化病患兒，慕名找到了李巍團(tuán)隊(duì),。在這對(duì)父母身上,，李巍團(tuán)隊(duì)排查后并沒找到已知18種基因中的任何一種基因。

高通量測(cè)序技術(shù)當(dāng)時(shí)在國內(nèi)剛剛起步,。李巍先將患兒及其父母的血樣抽提DNA后,，送到一家公司去做了測(cè)序。

原本外包技術(shù)公司的工作,，李巍并不放心,，他帶著自己的科研團(tuán)隊(duì)貓?jiān)陔娔X前一起做分析,，但折騰了很長一段時(shí)間，還是沒能得到想要的結(jié)果,。

李巍并不甘心,，他又找到另外一家科技公司合作，再次分析數(shù)據(jù),。盡管結(jié)果稍好一些,，但仍有問題令人困惑不已?！鞍谆∵@種遺傳病,，一般來說父母應(yīng)該各攜帶一個(gè)突變基因，孩子才可能被遺傳患病,，也就是說在孩子身上應(yīng)該能看到兩個(gè)致病突變基因才對(duì),。而當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，孩子身上只跟父親一方的基因突變吻合,。從遺傳學(xué)角度看,，這并不合理?！?/p>

李巍帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)再次反復(fù)排查,，在電腦前分析數(shù)據(jù)，再轉(zhuǎn)戰(zhàn)到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果……這個(gè)枯燥的過程,，幾乎每天都在重復(fù),。

終于有一天，他們?cè)诤⒆由砩习l(fā)現(xiàn)了從患兒的母親遺傳而來的突變基因,。最后這個(gè)全新的致病基因被李巍團(tuán)隊(duì)命名為OCA6基因,。而這一次“找罪犯”的過程，整整歷時(shí)3年,。

論文公開發(fā)表后,，法國的研究人員立刻使用該基因做篩查，也在他們國家的白化病患者中找到了多個(gè)OCA6基因突變患者,。

“這是我們中國科研人員在中國患者中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)白化病致病基因,，它豐富了人類對(duì)疾病發(fā)生原因的認(rèn)識(shí),?！崩钗≌f，白化病基因診斷過程中,，明確致病基因是最關(guān)鍵的一環(huán),，此外還要在基因上尋找突變的具體位置。

目前,，李巍團(tuán)隊(duì)已新發(fā)現(xiàn)并鑒定了國際上未報(bào)道過的100余種白化病基因突變類型,。前幾天,，李巍憑借對(duì)白化病基因發(fā)現(xiàn)、基因診斷到干預(yù)等一系列科研成果,，獲得2018年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng),。

“一夜白頭”或有基因新解

自2015年到北京兒童醫(yī)院后，李巍的團(tuán)隊(duì)承擔(dān)起醫(yī)院的罕見病基因檢測(cè)任務(wù),，他開始對(duì)來自全國各地的疑難重癥患兒做基因分析,；同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室里，他又是一名埋頭遺傳病科研工作的科學(xué)家,。用他的話說,，臨床和科研的兼顧，能幫助自己成為綜合能力更強(qiáng)的醫(yī)生,。

李巍每周都奔波于相距50多公里的北京兒童醫(yī)院和順義婦兒醫(yī)院,，出遺傳咨詢專家門診。

他正在做的一項(xiàng)工作叫做植入前遺傳學(xué)診斷,，是借助試管嬰兒技術(shù),，在體外受精后，發(fā)育到囊胚期,，取其中的細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè),，選擇其中不是白化病的胚胎進(jìn)行移植，避免基因攜帶者懷上白化病患兒,。他透露,，針對(duì)白化病，北京兒童醫(yī)院已經(jīng)和北醫(yī)三院合作做了幾例試管嬰兒,，最終都幫助白化病患者或基因攜帶者生出了健康的寶寶,。

目前，李巍團(tuán)隊(duì)每年在北京兒童醫(yī)院診斷出數(shù)百例罕見病,。未來,，北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院計(jì)劃對(duì)其他遺傳病開展產(chǎn)前診斷，并結(jié)合植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)進(jìn)行更早期的胚胎篩選,，避免這些家庭再生育同樣的患兒,。

“醫(yī)學(xué)的最終目的是解決病人的病痛，因?yàn)獒t(yī)學(xué)上還有很多未知領(lǐng)域等待人們探索疾病的病因和診療方案,。想要做一個(gè)好醫(yī)生,，就需要?jiǎng)?chuàng)造一些新的方法，突破一些傳統(tǒng)的方法,?！崩钗≌f，“面對(duì)白化病這樣的遺傳病,，我們的終極目標(biāo)是根治它,，即利用干細(xì)胞結(jié)合基因編輯技術(shù),，修復(fù)組織器官中存在的突變基因，恢復(fù)其正常功能,，這是我們團(tuán)隊(duì)未來要面對(duì)的更大挑戰(zhàn),。”

在針對(duì)白化病發(fā)病機(jī)制的后續(xù)研究中,，李巍團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)了不少有意思的現(xiàn)象,。按照他們最新的研究成果，未來將有可能初步解釋有些人在壓力下為什么會(huì)出現(xiàn)“一夜白頭”的現(xiàn)象,。這種在壓力之下,，細(xì)胞不再產(chǎn)生色素的現(xiàn)象，很可能跟色素基因本身的調(diào)控有關(guān),。