美國癌癥基因組圖譜研究發(fā)現(xiàn),，一些不同器官上的癌癥具有很強的分子相似性,，而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官，卻擁有完全不同的分子亞型,。

“布滿黃豆,、綠豆大的小結(jié)節(jié)”“切面呈灰白色，壞死處呈灰黃色”……外觀變化,、色彩暗淡等因素一直以來被臨床醫(yī)生用作對癌癥的判斷依據(jù)。與此同時,，癌癥的發(fā)生,，自然而然地依據(jù)癌變部位劃分治療方法，肺癌,、胃癌等分屬不同的科室進行不同的診斷與治療,。

《細(xì)胞》日前刊登美國癌癥基因組圖譜（TCGA）研究的相關(guān)結(jié)論卻給出了一些不同的聲音，他們通過對33種癌癥類型,、1萬多種腫瘤病例進行研究,，發(fā)現(xiàn)一些不同器官上的癌癥具有很強的分子相似性，而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官,，但卻擁有完全不同的分子亞型,。

隨著基因測序水平的提高，人們通過探索“癌變”DNA分子水平的變化,，證明“同官異質(zhì),、異官同質(zhì)”的現(xiàn)象確實存在。人類對生命認(rèn)知的深層化,，使得之前用表觀特征描述癌癥的“舊語系”可能由于表達(dá)準(zhǔn)確度上的不足,，面臨著分子水平的“新語系”的沖擊?！靶屡c舊”的相互影響和對接又會對現(xiàn)存的臨床和研究產(chǎn)生怎樣的影響呢,？

癌癥分型依據(jù)在與時俱進

“透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌”“甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌”……在2016版世界衛(wèi)生組織（WHO）腎臟腫瘤分類中，腎臟癌癥包括不同的亞型,，從名稱中可以看出癌癥細(xì)胞的解剖學(xué)外形被用作癌癥分型的重要依據(jù),。

有資料表示，WHO腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的腫瘤分型方案,，通常以腫瘤主要組織學(xué)類型（＞50%的組織結(jié)構(gòu)）進行分型診斷,，并且針對不同組織器官癌癥，如肺癌,、腸癌,、胃癌等都有對應(yīng)的分型標(biāo)準(zhǔn)文件,。

在傳統(tǒng)分型中，也并不是WHO的分型標(biāo)準(zhǔn)“一統(tǒng)天下”,。不同的器官也有自己特色的不同分型標(biāo)準(zhǔn),，如胃癌，Lauren分型是在研究中廣泛采用的,?！癓auren是北歐病理學(xué)家，他在1965年提出Lauren分型,，依據(jù)自身的診療經(jīng)驗和研究對好發(fā)年齡,、好發(fā)性別、生長及轉(zhuǎn)移方式等都進行了分型,?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授于穎彥表示，這一分型從實踐中來,，由于易于掌握,、不同的醫(yī)生可重復(fù)性高而得到了胃癌研究領(lǐng)域的推崇。

于穎彥曾針對中國的診斷病例進行大樣本隊列的Lauren分型研究,，經(jīng)過對600多位患者長達(dá)5年的隨訪得出研究結(jié)論：以Lauren分型指導(dǎo)臨床治療能夠起到評估胃癌預(yù)后效果的作用,。

“WHO分型方案優(yōu)于Lauren分型方案的特點是與時俱進?！庇诜f彥說,，WHO會根據(jù)病理學(xué)發(fā)展、免疫病理學(xué)和分子病理學(xué)研究的最新進展,，對已經(jīng)出臺的分類方案進行修訂,，在近些年的修訂中也會出現(xiàn)分子機制上的闡述。

可見,，對癌癥的分型準(zhǔn)確與全面是一方面,，容易掌握、不同醫(yī)生依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)作出同一判斷,，將決定該分型是否擁有更大的實踐價值,。

分子技術(shù)產(chǎn)生全新“語系”

“腫瘤分子分型的概念出現(xiàn)于上世紀(jì)90年代末美國國立癌癥研究所公布的研究項目中?！庇诜f彥說,，它首次提出了要用分子技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息。

在信息獲取的過程中,，科研人員通過基因組學(xué)（DNA）,、轉(zhuǎn)錄組學(xué)（RNA）、蛋白質(zhì)組學(xué),、代謝組學(xué)等技術(shù)對癌癥進行不同層次的研究,。也就是說,，從最深層次的基因突變開始，一層層找出導(dǎo)致癌變的機理,，通過所獲的“全方位,、多層面”信息進行分型。

隨著技術(shù)的深入和廣泛應(yīng)用,，更大范圍的,、以精準(zhǔn)醫(yī)療為目標(biāo)的一攬子計劃啟動，華大基因執(zhí)行副總裁朱巖梅介紹,，2015年1月美國啟動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃實際上是瞄準(zhǔn)癌癥的第二個人類基因組計劃,，計劃中非常強調(diào)個人基因組在精準(zhǔn)醫(yī)療中的作用。

研究工作中涉及到探針的獲得,、特定分子標(biāo)記物的獲得,，突變或缺失片段的確定等工作，也涉及到這些遺傳基礎(chǔ)物質(zhì)的變化對RNA,、細(xì)胞通路等水平產(chǎn)生了哪些影響，同時包括它們與器官,、病理學(xué)的對應(yīng)關(guān)系,。

TCGA是第一個在分子層面上針對廣泛類型癌癥研究的項目，但并不是唯一一個,。

亞洲癌癥研究組（ACRG）2015年5月也曾發(fā)表過一項大樣本的胃癌分子水平研究數(shù)據(jù),。研究對韓國三星醫(yī)學(xué)中心的胃癌標(biāo)本進行了基因表達(dá)譜、基因變異等分析,，對胃癌進行了與基因相關(guān)的分類,。通過長時間的隨訪，研究也證明了該分類方式在“怎么治療才能產(chǎn)生更好的效果”這個醫(yī)患最關(guān)心的問題上具有預(yù)示作用,。

“中國也啟動了相關(guān)研究,，以醫(yī)院、醫(yī)科院等體制內(nèi)醫(yī)療單位為主,?！敝鞄r梅介紹，華大基因與上海,、廣州等多家科研單位有合作,，也與國外醫(yī)療機構(gòu)有合作，互通有無,，共同從基因?qū)用婕由顚δ[瘤的研究,。

大樣本、長時間,、高投入是腫瘤分子分型研究的“三座大山”,，因此經(jīng)常采用多研究中心合作的方式共同研究,。

2017年5月，美國食品與藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了針對某種特定遺傳標(biāo)記的跨癌種免疫治療藥物：PD-1單抗pembrolizumab和nivolumab,，不論患的是肺癌,、腎癌還是腸癌、胃癌……這被視為官方認(rèn)可的分子分型在臨床上最直接的應(yīng)用,。

“然而該分子標(biāo)記并不能包括大部分的癌癥病人,。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪解釋,，例如在四期腸癌中,，只有5%的患者被納入該類治療類型中。

于穎彥掌握的數(shù)據(jù)也同樣說明了“少部分人受益”的問題,，“在現(xiàn)行美國國內(nèi)開展的腫瘤基因靶向治療中,，經(jīng)過腫瘤基因組測序等分子技術(shù)，有30%—50%的病人可找到驅(qū)動性的基因突變,，但其中只有3%—13%的病人能夠找到對應(yīng)的已上市治療藥物,。整體計算，獲益者僅不到病人的5%,?！?/p>

新舊“語系”對話，迫切需要“同傳”

傳統(tǒng)分型基于影像和病理的闡述,，是“看得見,、摸得著”的，對于臨床醫(yī)師而言,，在實際診斷工作中通過對病患的診斷,，即可獲得“所見即所得”的信息，用于指導(dǎo)診療方案,，簡便易行,。

分子分型卻是全新概念，除了打破既有觀念中的“意識關(guān)”之外,，使用中的成本和便利性也是一道必過的“關(guān)卡”,。“測序技術(shù)的價格仍處于高位,，難以普及應(yīng)用,。”于穎彥說,，“分子分型的高端儀器設(shè)備并非普通醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗的常規(guī)設(shè)備,。”

不只硬件“攔路”，“軟件”也差強人意,。

事實上,，3年多以前TCGA就發(fā)表過對于胃癌的全新分子分型，并給出用于判斷的分子探針,?！暗⑽幢晃赴┡R床治療廣泛采納?！庇诜f彥說,，“究其原因，是腫瘤基因組檢測與臨床診治兩個領(lǐng)域缺乏有效的對話,，臨床醫(yī)師難以判斷分子亞型和自己耳熟能詳?shù)呐R床病理有著怎樣的對稱關(guān)系,。”

一邊的語言基礎(chǔ)是“ABC”,，另一邊的卻是“撇,、捺、橫”,，需要“同傳”將不同“語系”對應(yīng)起來,。

“需要介于兩者之間的遺傳信息解讀者、或者遺傳信息翻譯者,?！庇诜f彥認(rèn)為，病理學(xué)家可以擔(dān)當(dāng)這一角色,，將分子分型與傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)類型對接，在出具病理報告時,，既展現(xiàn)基于基因變異的分子分型結(jié)果,，也呈現(xiàn)組織病理學(xué)分型結(jié)果?！斑@樣的報告,，就好像電影的‘中英字幕’版本，可以方便臨床醫(yī)師選擇合適的分子靶向治療方案,?！?/p>

此外，分子分型研究本身也存在著尚未構(gòu)成完整體系的問題,。于穎彥認(rèn)為,，新分型體系應(yīng)該與臨床病理學(xué)信息緊密結(jié)合，既可以反映分子水平變化,，又對臨床診斷和個性化治療或預(yù)測預(yù)后有指導(dǎo)意義,。（記者 張佳星）