麥考酚類藥品是免疫抑制劑,，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng),。臨床上也有超說明書用于狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病,。近日,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第74期《藥品不良反應(yīng)信息通報》,，警示麥考酚類藥品的生殖毒性風險,，稱會大大提高流產(chǎn)和胎兒畸形的比例,。

EMA發(fā)現(xiàn)該類藥物致胎兒畸形證據(jù)

麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯,。

近期,，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其他預(yù)防移植排斥的藥品時,，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品,，并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風險控制建議等內(nèi)容,。EMA對麥考酚類產(chǎn)品采取風險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告,。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應(yīng)當考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風險,。

EMA在評估報告中指出,，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45%-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn),，與之相比,，在接受其他免疫抑制劑治療的實體器官移植患者中的報告發(fā)生率為12%-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中,，報告的畸形發(fā)生率為23%-27%,，與之相比,，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4%-5%，在總?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率為2%-3%,。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳,、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損,，多指或并指,，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂以及腎臟畸形等,。

近期,，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對麥考酚類藥品進行了安全性評估，認為該類藥品存在生殖毒性風險,。為使醫(yī)務(wù)人員,、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題，尤其是生殖毒性風險,，特通報此類藥品,。

國內(nèi)生殖毒性不良反應(yīng)報告偏少

據(jù)悉,，目前在我國上市銷售的麥考酚類藥品包括麥考酚鈉腸溶片,、嗎替麥考酚酯膠囊、嗎替麥考酚酯片,、嗎替麥考酚酯分散片,、嗎替麥考酚酯干混懸劑、注射用嗎替麥考酚酯,。這類藥品價格不菲,，以麥考酚鈉腸溶片為例，瑞士產(chǎn)的一盒180mg×50片,，售價接近1000元,。上海羅氏制藥生產(chǎn)的嗎替麥考酚酯膠囊，0.25g×40粒規(guī)格,，一盒售價也在700元左右,。

2004年1月1日至2016年3月31日間，國家藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應(yīng)報告,，嚴重報告占49.6%,，主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報告（62.14%）。涉及的不良反應(yīng)主要累及胃腸系統(tǒng),、泌尿系統(tǒng),、呼吸系統(tǒng)、全身性損害,、血液系統(tǒng)等,?？赡芘c生殖毒性風險相關(guān)的個例報告有3例，其中2例為女性,，不良反應(yīng)均表現(xiàn)為自然流產(chǎn),；1例為男性，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為精液異常,。

患者,，女，31歲,，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg,，同時服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現(xiàn)懷孕38天,，3月29日晨復(fù)查B超胚胎正常,，3月29日下午出現(xiàn)陰道流血癥狀，3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn),。

截至2016年8月30日,，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）共有2.5萬余例報告,。其中500余例為生殖毒性風險報告,，共涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)1000余例次，主要表現(xiàn)為流產(chǎn)（14.4%）,、先天性異常（8.4%）,、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）,、生長遲緩（3.0%）,、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）,、眼畸形（2.4%）,、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）,、胎兒死亡（2.2%）等,。

不良反應(yīng)中超說明書用藥占15%

值得注意的是，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)及中文文獻資料均提示,，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應(yīng)癥外,，尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細胞移植,、肺移植,、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病,，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、狼瘡性腎炎,、IgA腎病、干燥綜合征等,。

總局指出,，麥考酚類藥品在臨床存在超適應(yīng)癥使用的情況，會增加生殖毒性風險的發(fā)生,。因此,，建議醫(yī)務(wù)人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應(yīng)癥使用該類產(chǎn)品。對于說明書推薦適應(yīng)癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病,，鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學證據(jù),，建議醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡該類藥品的風險獲益，規(guī)范臨床使用,。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強安全用藥宣傳,，科學推介產(chǎn)品，及時將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生,；加強上市后研究,，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時完善藥品說明書安全警示信息,。

有臨床醫(yī)生指出,，風濕免疫系統(tǒng)很多疾病的治療缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支撐，借用其他藥物,、超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象相當普遍,。廣東省第二人民醫(yī)院風濕免疫科主任李天旺教授告訴記者，例如柳氮磺胺吡啶片,，常用來治療強直性脊柱炎，按照說明書根本沒有相關(guān)適應(yīng)癥,，但臨床使用很廣泛,。嗎替麥考酚酯（MMF）在風濕免疫科常用于治療紅斑狼瘡（尤其是狼瘡腎炎）、血管炎等免疫系統(tǒng)疾病,，超適應(yīng)癥使用也很常見,。“MMF原本就是借用來替代其他有效但副作用更大的藥品的,，如環(huán)磷酰胺,，后者被認為有明確的卵巢毒性?！崩钐焱淌谥赋?，臨床醫(yī)生此前對MMF生殖毒性的關(guān)注確實比較少，最近兩年才引起重視,。

據(jù)悉,，去年已有資料顯示,，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸導致嚴重出生缺陷的發(fā)生率和自發(fā)性流產(chǎn)的風險升高,，建議有生育能力的婦女在開始嗎替麥考酚酯治療前應(yīng)確認沒有懷孕,，并在治療期間采取避孕措施。女性患者應(yīng)在治療期間和停止治療后6周內(nèi)采取2種有效避孕措施,。男性患者（包括已接受過輸精管切除術(shù)者）應(yīng)在治療期間和停止治療后至少90天內(nèi)使用避孕套,。接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應(yīng)在治療期間和末次給藥后90天內(nèi)采取高效避孕措施。

不過,，李天旺教授也指出,，目前在這些風濕疾病的治療方面，尚沒有其他安全可替代的藥物,。因此,，只能在使用人群上進行嚴格甄別，對育齡患者用藥時明確告知相關(guān)風險進行權(quán)衡,。

記者檢索發(fā)現(xiàn),，今年3月28日，總局已經(jīng)發(fā)布關(guān)于修訂麥考酚類藥品說明書的公告,，要求該類藥品在說明書上加黑框警示,，“使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流產(chǎn),、先天性畸形等風險,。”該藥品也禁用于孕婦和哺乳期婦女,。（記者 嚴慧芳）