2019年諾貝爾生理醫(yī)學獎讓“氧氣感應機制”成為明星機制，但大多數(shù)人在看到真正應用前,，仍會一臉懵：它究竟能干什么或者干了什么,？

畢竟，關于這個機制的研究即便是在生物界也偏冷門,。近日,，84歲高齡的復旦大學附屬華山醫(yī)院終身教授、腎臟病學專家林善錟接受科技日報記者采訪時表示：“(氧氣感應機制的)整個系統(tǒng)雖已被完整地發(fā)現(xiàn),，但還在發(fā)展,。直到最近，系統(tǒng)中一些要素的種類還在不斷地被發(fā)現(xiàn)和豐富,?！?/p>

但中國科學家基于這一機制研制的首創(chuàng)新藥羅沙司他，已于2018年12月18日在中國獲批上市,。短短26年內(nèi)完成從基礎理論發(fā)現(xiàn)到首個新藥研發(fā)上市的歷程,，林善錟歸結為3點：得益于偉大機制的發(fā)現(xiàn)，得益于研發(fā)公司勇于來到中國,，也得益于包括研究型醫(yī)生隊伍的形成,、藥政部門專業(yè)化建設等在內(nèi)的中國新藥創(chuàng)新生態(tài)的形成。

一只“超紅”老鼠“穿針引線” 從四千余種小分子化合物找到羅沙司他

為什么說這個機制偉大呢,？林善錟做了一個對比——

過去人們知道,，缺氧會讓主動脈弓上的感受器給身體發(fā)信號，還會讓交感神經(jīng)給肺施壓……但這些分布在不同器官,，看起來毫無關聯(lián),，也很難產(chǎn)生實質影響。而當HIF(低氧誘導因子)被發(fā)現(xiàn)后,，這些“散亂的拼圖”就說得通了。

更偉大的是,，3位獲獎者不僅解釋了生成機制,，還找到了“剎車”機制。就像燈的開關,，有開有關才能調(diào)控利用,。諾獎獲得者之一的威廉·凱林發(fā)現(xiàn)，在有氧情況下,，脯氨酰羥化酶對HIF-1α(HIF的亞基)打標簽,，讓它迅速被識別降解。

“HIF-1α如果不被降解,，就會跑進細胞核中,，找到自己的‘另一半’，組成完整的HIF,，啟動基因的高表達,，影響之一就是產(chǎn)生很多血液中的紅細胞,。”林善錟說,，所以,，人們想方設法讓HIF-1α留下，需要阻止脯氨酰羥化酶工作,。

1996年,，琺博進(FibroGen)公司里的一些小鼠體內(nèi)，似乎已經(jīng)有了脯氨酰羥化酶停止工作的苗頭,。

“這是一家原本研究纖維蛋白膠原(Fibrinogen)的企業(yè),，名字就能看出來，過去脯氨酰羥化酶是用來合成膠原的關鍵蛋白,?！绷稚棋U講到，那些實驗動物是用來試驗膠原合成的,，卻被發(fā)現(xiàn)血液中含有超量(約90%)的紅細胞,，而正常紅細胞含量為45%左右。

不斷地緊跟理論進展,，讓研究人員為眼前的這些“超紅”的小鼠靈光一閃——

脯氨酰羥化酶在這些試驗動物中或許被抑制了,，它們無法正常降解HIF-1α，機體始終認為自己缺氧,，不斷生產(chǎn)紅細胞,。在這些小鼠的“穿針引線”下，琺博進找到理論開創(chuàng)者威廉·凱林尋求研發(fā)合作,。

“琺博進科研團隊對脯氨酰羥化酶有著更深刻的了解,，在對抑制劑小分子候選物的尋找方面積累了大量經(jīng)驗?！绷稚棋U回憶,，“如果我沒記錯的話，羅沙司他的編號是4592,，這意味著在此之前,，曾嘗試過四千余種小分子化合物，每種化合物都探索過無數(shù)個生產(chǎn)工藝參數(shù),。事實上,，企業(yè)很早已經(jīng)開始使用人工智能算法進行候選物的篩選?！?/p>

為落地中國設計嚴格方案 獲批治療透析患者腎性貧血

“我認為琺博進決定將羅沙司他首先落地在中國需要很大的勇氣,。”林善錟回憶,，2007年,，藥品已經(jīng)有了雛形,，完成了動物試驗，也進行了安全性評價等臨床試驗的前期準備工作,。

“考慮到什么地方最希望用到這個藥,，貧血最多是什么地方，他們進行了調(diào)查,，最后決定要到中國來,。”林善錟說,，由于在哈佛大學學習和工作過一段時間,，注意過他們的研究，并且當時剛卸任中國腎臟病學會的主任委員,，聽到他們有這樣的想法,，也感覺很興奮。

“腎臟分泌促紅細胞生成素,，腎性貧血也沒有更好的治療方法,。”林善錟說,，比如,，直接往體內(nèi)注射促紅素，過量的話很可能誘發(fā)高血壓,、腦卒中等,。作為醫(yī)生非常希望能夠讓患者用到安全有效的藥物。

經(jīng)過考察,，琺博進決定落戶北京經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū),。而開發(fā)區(qū)對他們的要求是，必須在中國建立企業(yè),，藥品需證明有效且相關資料必須為中文,，必須接受中國的審評審批并且在中國應用。例如,，為了證明這一藥品對亞洲人同樣有效，琺博進曾先期在新加坡進行臨床研究,。

隨后在林善錟等國內(nèi)醫(yī)學專家的協(xié)助下,，羅沙司他先在北京協(xié)和醫(yī)院進行了Ⅰ期臨床試驗，之后在上海的華山醫(yī)院和瑞金醫(yī)院等開啟了嚴格的Ⅱ期,、Ⅲ期臨床試驗研究,。

“這是對于全新機制的全新靶點的藥物的臨床實驗設計，并沒有很多的借鑒,?！绷稚棋U說,，琺博進團隊決定用嚴格的設計方案和嚴謹?shù)膶嶒灁?shù)據(jù)面對困難，并考慮到了中國國情的實際——

一份設計方案需經(jīng)多方認可后,，方可進一步實施,；一座專門進行血樣分析的實驗中心建立起來，只是為了使得每次的血樣分析都得到標準化的結果,；數(shù)據(jù)安全委員會成立起來,，對數(shù)據(jù)真實性的監(jiān)督和監(jiān)管的嚴苛性史無前例；為了維持參與試驗的患者熱情,，琺博進為每月兩次的隨訪提供了專車接送服務……

經(jīng)過長達9年的臨床試驗,，羅沙司他于2018年12月18日被國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評程序正式批準用于治療透析患者腎性貧血，成為首個治療腎性貧血的口服小分子HIF-PHI新藥,。

超出預期的“意外之喜” 變供血為造血且適應癥范圍不斷拓寬

“里程碑式的藥物”“更被臨床接受”“不需額外補充鐵劑”……在10月9日召開的香山科學會議上,，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院教授程虹從臨床醫(yī)生的角度一口氣說出了多個嘉許。

在臨床試驗以及獲批后的臨床使用過程中,，羅沙司他不斷地給醫(yī)療界帶來驚喜,。“它促成紅細胞生成的效應,，不受炎癥的影響,，這對心腎疾病非常有利，因為心腎疾病患者體內(nèi)大多為炎癥狀態(tài),?！背毯缯J為，它的優(yōu)勢在于啟動了體內(nèi)的正常生理機制,，轉“供血”為“造血”,。

7月25日《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)刊出兩篇關于羅沙司他治療腎性貧血的論文，成為NEJM首次刊發(fā)的由我國大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗,。

中國醫(yī)藥鏈條上對于臨床試驗質量控制,，特別是新藥臨床試驗意識存在短板，而論文的首次刊發(fā)一定程度上證明了國際學術界對中國臨床試驗的認可,。臨床試驗的質量建設,，堪稱醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“基礎設施”?！艾m博進對中國醫(yī)生和研究者的培養(yǎng)是不惜成本的,。”林善錟表示,，羅沙司他的臨床試驗帶動一批研究型醫(yī)生骨干,，形成與國際接軌的標準與流程。他們的認真工作也促成了羅沙司他的成功落地,。

7月31日,，科技部會同國家衛(wèi)生健康委召開的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項新聞發(fā)布會上,，琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司受邀作為新藥創(chuàng)制專項專家參加，羅沙司他是首個全球研發(fā),、中國首發(fā)的1.1類新藥,，它的順利落地同樣成為中國醫(yī)藥創(chuàng)新的標志性事件。

琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司科學顧問威廉·凱林表示：“氧氣是生命的基礎,，許多疾病由于氧氣供應不足導致,，如貧血、心臟病和中風,，以及實體瘤,。”程虹也認為,，在適應癥拓寬的道路上,，羅沙司他還將讓更多患者受益。