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剪掉“壞基因” “上帝的手術(shù)刀”難免失手

2019年04月04日 15:33 | 來源:科技日報
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或許你正不幸被某種單基因遺傳疾病折磨,,比如血友病,、白化病等,。有一天,,醫(yī)生告訴你,,可以用基因編輯技術(shù)“剪去”那個令你承受病痛的“壞基因”,,是不是會心存感謝,?

別急別急,,基因編輯這個被稱為“上帝的手術(shù)刀”的神奇技術(shù),,居然也有失手的時候,,這時我們該如何面對呢……

近日,一種被命名為GOTI的技術(shù)受到廣泛關(guān)注,,這項刊載在《科學(xué)》雜志的成果,,由中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所與國內(nèi)外研究機構(gòu)的研究者們合作開發(fā),能夠準(zhǔn)確,、靈敏地檢測到基因編輯方法是否會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)(指錯誤地編輯了不該編輯的地方),。

那么,科學(xué)家是如何檢測基因編輯脫靶的,?檢測脫靶為什么這么難,?檢測脫靶技術(shù)未來如何發(fā)展?江蘇南通大學(xué)劉東教授向科技日報記者作了詳細解釋,。

對比測序檢測脫靶操作難

基因編輯技術(shù)就是指能夠?qū)δ繕?biāo)基因進行“編輯”,,比如對特定DNA片段的敲除、敲入等,。而CRISPR/Cas9技術(shù)自問世以來,,因為有著無可比擬的優(yōu)勢,使科學(xué)家可以更加便捷地在細胞上進行“刪除”“復(fù)制”“粘貼”,。

隨著人類的基因編輯能力越來越強,,漸漸的,,憂慮也隨之而來,基因編輯會不會失手造出綠巨人那樣的怪物,?

這樣的可能并非不存在,。因為,CRISPR等基因編輯工具再強大,,也難以避免“脫靶”效應(yīng),。

如果是拿植物或斑馬魚、小鼠等實驗動物來作試驗,,那么即使出錯后果也較容易接受,,甚至是舍棄重來。但如果用在人類胚胎編輯中,,即使是極小概率的“脫靶”也能造成很大的問題,,因為你不能把一個胚胎或者活人舍棄重新再做試驗。

所以,,檢測基因編輯工具是否脫靶,,就成為科學(xué)界必須攻克的一項課題。

“傳統(tǒng)的檢測方法,,簡單的說,,就是測序和分析?!眲|介紹說,,在此之前,人們推出過多種檢測脫靶的方案,。以前的那些方法不適合在體檢測單核苷酸的差異,。

他以文本編輯打比方說:“我們在編輯一段文本時刪除一個字,該怎么確定刪除的那個字跟預(yù)想的一樣呢,?理想情況下,,需要跟一個原始的文檔去比較?!?/p>

那么同理,,在基因編輯中,科學(xué)家將樣本細胞分成兩份,,一份做基因編輯,,一份不做,最后再測定兩組基因序列,,除了目標(biāo)基因的變化外,,其他的基因理論上應(yīng)該是相同的,如果出現(xiàn)差異就可能是基因編輯脫靶導(dǎo)致的,。

“但是生命不一樣,,由于單核苷酸多態(tài)性,,我們找不到原始樣本進行比較,這也是生物多樣性的特點,?!眲|說。

另外,,在基因測序時需要大量樣本,,必須將樣本細胞進行體外擴增,也就是大量復(fù)制,。而在擴增過程中,,又會帶來DNA突變的概率,這就是所謂的“擴增噪音”,,這樣一來就更難分辨脫靶與突變,。

所以,,檢測基因編輯是否脫靶,,在理論上是可行的,但在實踐中很難操作,。

新“裁判”為何能明察秋毫

盡管以CRISPR/Cas9等為代表的新一代基因編輯以精確著稱,,但是,每一次基因編輯操作本質(zhì)上是成千上萬的基因編輯工具分子對細胞做了多次編輯,,脫靶無法避免但概率又很低,,這就導(dǎo)致極其微弱的脫靶信號會淹沒在強大的背景噪音中。

如何去除背景噪音,,就是科學(xué)家要做的事,,而中科院神經(jīng)所的楊輝實驗室的方法很新穎。

這種名叫“GOTI”的脫靶檢測技術(shù)是利用小鼠胚胎做實驗,。研究者在小鼠受精卵分裂到二細胞期的時候,,編輯一個卵裂球,并使用紅色熒光蛋白將其標(biāo)記,。小鼠胚胎發(fā)育到14.5天時,,將整個小鼠胚胎消化成為單細胞,利用流式細胞分選技術(shù)基于紅色熒光蛋白,,分選出基因編輯細胞和沒有基因編輯的細胞,,再進行全基因組測序比較兩組差異。

“很難找到基因是完全相同的兩只小鼠,,但實驗組和對照組來自同一個受精卵,,理論上基因是完全一致的,這樣進行對比,,就能發(fā)現(xiàn)基因編輯是否脫靶了,?!眲|告訴記者。

“這項技術(shù)的精妙之處在于,,解決了樣本少但精度又很高的問題,。”劉東說,,單個細胞中的DNA很少,,并不足以做測序分析。但科學(xué)家對兩細胞期的受精卵進行熒光標(biāo)記,,然后等它發(fā)育成一個胚胎,,再“拆分”成足夠多的單細胞進行測序,無需再做體外擴增,,擴增噪音的問題迎刃而解,。

使用該技術(shù)發(fā)現(xiàn),CRISPR/Cas9衍生技術(shù)BE3單堿基編輯會產(chǎn)生大量脫靶突變,,證實了以BE3為代表的部分基因編輯技術(shù)存在無法預(yù)測的脫靶風(fēng)險,。這一發(fā)現(xiàn)使得人們對原本認為“特別安全、幾乎不會有脫靶”的單堿基突變技術(shù)進行重新審視,。

倫理問題如何避免尚存疑問

但是,,業(yè)內(nèi)專家對此還存有疑慮,這項技術(shù)用在實驗動物上是可行的,,用在人身上就存在倫理問題,。

各國對基因編輯用于人類早就有多種倫理原則進行規(guī)范,其中的一個原則是,,目前必須要有國家級的政府倫理機構(gòu)批準(zhǔn),,并且不能允許經(jīng)過基因修改的嬰兒出生,即便要用人的胚胎進行研究,,也一般限于14天的胚胎,,即胚胎發(fā)育到14天后必須銷毀,不能發(fā)育成長為人,。

而這項檢測技術(shù)是需要讓胚胎發(fā)育到較為成熟的階段,,在許多國家墮胎都是違法,更不用說等到胚胎發(fā)育成人形了,。因此,,專家們認為,這項技術(shù)打開了基因編輯檢測的一扇新窗口,,但是仍需要進一步完善,。

“精準(zhǔn)二字在生命科學(xué)里很難做到。因為從微觀來看,生命的延續(xù)是基于弱作用力的一個動力學(xué)過程,,基因發(fā)生變化就是一個概率問題,,想做到很精準(zhǔn),我認為理論上是不成立的,?!眲|這樣認為。

GOTI發(fā)現(xiàn),,單堿基編輯技術(shù)有脫靶問題,,是不是應(yīng)該放棄對該技術(shù)的研究?答案是否定的,。很多人的遺傳病是單堿基突變導(dǎo)致的,。有數(shù)據(jù)表明,全球有7000種罕見病,,其中80%是單基因遺傳病,,50%發(fā)生在兒童時期。

“比如我們正在做的耳聾疾病基因治療實驗,,很多感音性耳聾是由單基因突變造成的,,在小鼠上實驗表明,修復(fù)單堿基突變的基因,,聽力就能恢復(fù),?!眲|說到,。

劉東認為,未來基因編輯用于臨床治療時,,必需制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),,而且要非常嚴(yán)格。但是,,就像藥物有副作用,,外科手術(shù)可能失敗,基因編輯脫靶的風(fēng)險幾乎無法避免,,只要概率在可接受范圍內(nèi),,就是可行的?!耙簿褪钦f,,當(dāng)希望大于風(fēng)險,就有人會去做,,甚至在沒有選擇時,,我們不得不去做。”

編輯:董雨吉

關(guān)鍵詞:基因 編輯 脫靶 技術(shù)

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