劉斯洋、徐訊,、金鑫（從左至右）在實(shí)驗(yàn)室

中國人乙肝病毒攜帶率更高,？南方人免疫力更強(qiáng),？攜帶某種基因更容易懷上雙胞胎,？這些有關(guān)中國人群基因遺傳的問題,，如今都有了科學(xué)依據(jù),，相關(guān)研究成果日前發(fā)表在國際頂級期刊《細(xì)胞》雜志上,。

這是一項(xiàng)由中國科學(xué)家主導(dǎo),，歷時兩年完成,，迄今為止最大規(guī)模的中國人基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究成果。研究團(tuán)隊(duì)來自深圳華大,，科學(xué)家通過對14余萬中國人的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究,，首次揭秘了中國人群基因遺傳的諸多特征，填補(bǔ)了大規(guī)模中國人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白,。

■我國南北方人群部分基因頻率有明顯差異

“北方飄雪你穿著秋褲,南方的我正‘風(fēng)餐露宿’,。”一句調(diào)侃,，道出了我國南北氣候的差異,。

不過我國的南北差異可不僅僅體現(xiàn)在氣候上，也體現(xiàn)在人群的遺傳規(guī)律上,。但長時間以來,，由于實(shí)驗(yàn)研究抽樣不充分，導(dǎo)致我們對自身的遺傳特征認(rèn)識不多,。

“你知道嗎,？受遺傳背景和氣候、飲食,、病原體等環(huán)境因素帶來的自然選擇壓力的影響,，我國南北方人群在部分基因的頻率上也呈現(xiàn)出明顯差異。比如,，一些免疫力相關(guān)的基因頻率呈南高北低趨勢,，而部分脂肪代謝相關(guān)的基因正好相反?！痹撗芯康闹饕?fù)責(zé)人之一,、華大生命科學(xué)研究院母嬰研究所副所長金鑫博士告訴記者，借助14余萬份基因檢測數(shù)據(jù),，研究小組成功構(gòu)建了包含904萬個多態(tài)性位點(diǎn)在內(nèi)的中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫（CMDB）,，并在此基礎(chǔ)上分析出差異化的南北遺傳特征。

為什么北方人脂肪代謝率更高,，而南方人免疫力更強(qiáng)呢,？金鑫表示,，可能是因?yàn)楣糯谥袊狈健⑽鞅钡貐^(qū)如新疆,、青海和內(nèi)蒙古等省份,，蔬菜獲取相對比較困難，因而生活在這些地區(qū)的人們?nèi)忸悢z入比例較大,。因此,，促進(jìn)脂肪代謝率的等位基因在這些地區(qū)呈現(xiàn)明顯富集的趨勢。而在古代,，中國南方自然環(huán)境惡劣,，病原微生物尤其是瘧疾盛行，因此對于生存于該地區(qū)的人在免疫力方面有較高的要求,。

基因頻率的南北差異,，還體現(xiàn)為南北人群疾病譜的不同。比如,，南方人特別是兩廣和云南地區(qū),，地中海貧血（簡稱“地貧”）的發(fā)病概率較高，而北方人白化病的發(fā)病率更高,。

“目前我們已經(jīng)能夠解釋南方人‘地貧’發(fā)病率較高的原因,。這一方面是因?yàn)樽匀贿x擇，攜帶‘地貧’致病基因的人抗瘧疾的能力較強(qiáng),；另一方面,，則跟區(qū)域人群的祖源有關(guān)。也就是說,，雖然中國南北方人有諸多相似但又有所不同,，適應(yīng)環(huán)境和祖先遺傳是差異的主因。但關(guān)于白化病,，目前我們的研究雖然發(fā)現(xiàn)了北高南低的遺傳規(guī)律,，卻還不能給出充分的解釋，需要進(jìn)一步研究,?！苯瘀胃嬖V記者。

發(fā)現(xiàn)了疾病譜的差異,，衛(wèi)生部門就可以根據(jù)疾病譜制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策,。“比如‘地貧’,，利用基因科技的手段,，其發(fā)病目前在云南和兩廣地區(qū)已經(jīng)得到了很好的控制。未來,，根據(jù)中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫,，會有更多地方制定更加精準(zhǔn)的公共衛(wèi)生防控政策,，讓更多地方病得到更好的防治,?！毖芯砍晒谝蛔髡邉⑺寡蟛┦肯蛴浾呓忉尅?/p>

■測算身高或可成真

在構(gòu)建中國人基因頻率數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上,，華大的研究團(tuán)隊(duì)還開展了多種表型的全基因組關(guān)聯(lián)研究,，發(fā)現(xiàn)了人的身高、體重,、易懷雙胞胎等表型與基因之間的關(guān)聯(lián),。

研究成果的通訊作者、華大生命科學(xué)研究院院長徐訊博士告訴記者,，通過數(shù)據(jù)分析,，研究小組一次性發(fā)現(xiàn)并且驗(yàn)證了48個與身高顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)，以及13個與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著相關(guān)的基因位點(diǎn),，包括這些位點(diǎn)在內(nèi)的常見突變位點(diǎn)分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率,。隨著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家和算法工程師有可能可以利用這些信息,，構(gòu)建一套適合于中國人的身高預(yù)測模型,，從而通過基因數(shù)據(jù)推斷出個人的身高情況。

“不過測算身高并不是科學(xué)研究的最終目的,。但科學(xué)家在了解了基因跟身高之間關(guān)系之后,，可為某些疾病的治療提供更多參考依據(jù)。比如,，在發(fā)現(xiàn)人的身高異常和基因突變的關(guān)聯(lián)之后,，科學(xué)家可能據(jù)此找出矮小癥治療的靶點(diǎn)或者跟骨質(zhì)發(fā)育相關(guān)的一些新藥靶標(biāo)。當(dāng)然,，新藥物的研發(fā)需要較長時間,，但前期的這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)，會給以后的科學(xué)研究增加更多辨識,?！眲⑺寡髲?qiáng)調(diào)。

除了揭示身高體重的遺傳特征,，研究小組還對懷孕年齡和雙胎懷孕兩個表型進(jìn)行了深入研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與懷孕年齡顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)。

“女性的生育年齡受社會因素和生理因素共同影響,，其中基因起著關(guān)鍵作用,。我們這次大樣本的研究則發(fā)現(xiàn)，女性的生育年齡跟一個叫EMB的基因有關(guān),。EMB基因型不同的女性,，生育年齡的高低存在差異,。也就是說，一個人什么時候‘想’生,，很可能要由她的基因說了算,。”金鑫笑言,。

實(shí)際上,，基因除了能夠影響一個人“什么時候想生”，還能影響這個人一胎能“生幾個”,。據(jù)劉斯洋介紹,，母親的NRG1基因不但影響甲狀腺功能，還能影響生雙胞胎的幾率,。如果這個基因表達(dá)量偏高,，不但容易讓人甲狀腺素分泌增加，還容易讓人懷雙胞胎,?！芭c此相關(guān)，一些雙胞胎媽媽脾氣暴躁,，也許是因?yàn)镹RG1基因表達(dá)量高導(dǎo)致的甲狀腺素分泌高,。”金鑫補(bǔ)充道,。

■繪制中國人群遺傳結(jié)構(gòu)圖,，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“加碼”

構(gòu)建了中國人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖，也是本次研究的另一項(xiàng)重要貢獻(xiàn),。

“根據(jù)研究數(shù)據(jù),，我們繪制了涵蓋31個省份，包括漢族與36個少數(shù)民族在內(nèi)的中國人群精細(xì)遺傳結(jié)構(gòu)圖,。實(shí)際上,，繪制遺傳結(jié)構(gòu)圖與繪制地圖相似。不同的是,，以前我們繪制地圖是按照物理的位置去畫,，今天是按照基因的關(guān)系來畫。遺傳結(jié)構(gòu)圖既體現(xiàn)了漢族與少數(shù)民族群體的遺傳結(jié)構(gòu)特點(diǎn),，也體現(xiàn)了中國各省與歐洲,、南亞、東亞人群的基因交流程度（或者說是通婚程度）,。這些特點(diǎn),，證實(shí)了當(dāng)今中國人的遺傳特征，同時受到絲綢之路及近代人口大規(guī)模遷徙等因素的多重影響?！毙煊嵄硎?。

比如，甘肅以及靠近甘肅省的寧夏和青海等省份,，漢族人群體中所含有的歐洲血統(tǒng)高于其他省份,，達(dá)到全國平均水平的1.7倍。對此,，研究團(tuán)隊(duì)的解釋是,，這些地區(qū)是古絲綢之路所經(jīng)過的地方,，作為曾經(jīng)的文化和商業(yè)匯聚地,，各種血統(tǒng)的人匯聚于此，因而也擁有了更多的繁衍機(jī)會,。

中國人群遺傳結(jié)構(gòu)圖的繪制,，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)添加了“砝碼”。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)施的關(guān)鍵之一,，是要明確所進(jìn)行治療或者診斷人群的基本基因特征,。以往科學(xué)家的很多研究，比如藥物的開發(fā),、疾病的診斷等,，所使用的都是白種人的數(shù)據(jù)庫和基因組，然后用很少量中國人的基因數(shù)據(jù)作為參照,，其精準(zhǔn)性就受到了中國科學(xué)家的質(zhì)疑,。以乳腺癌為例，眾所周知影星安吉麗娜·朱莉在基因檢測之后發(fā)現(xiàn)自己是高危人群,，然后就采取了比較激進(jìn)的腫瘤防治策略———切除了雙側(cè)的乳腺和卵巢,。那么導(dǎo)致白種人發(fā)病風(fēng)險提升的基因突變對中國人影響如何，是明顯提高致病風(fēng)險還是影響不大,？這需要大數(shù)據(jù)來說話,。因而在擁有中國人群的遺傳結(jié)構(gòu)圖之后，未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對中國人群的診療方案就能擁有更高分辨率,，能夠精準(zhǔn)到每一個具體人群,，這樣就會有更多的人從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中受益?！苯瘀螐?qiáng)調(diào),。

■首次揭示中國人病毒圖譜

在這次發(fā)表的成果中，華大的研究小組還首次全面揭示了中國人病毒圖譜,。

根據(jù)病毒圖譜科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，人體血液中攜帶的病毒也體現(xiàn)了高度的地域性。比如，中國人血漿的病毒組與歐洲人存在比較大的差異——在歐洲人群中排名前兩位的病毒分別是與皮膚急疹相關(guān)的皰疹病毒7型,，以及與鼻咽癌相關(guān)的皰疹病毒4型,，而在我國人群中排在首位的則是乙肝病毒，其感染發(fā)生率大約為2.5%,。

在分析病毒易感性和基因型之間的關(guān)系時,，科學(xué)家們還首次發(fā)現(xiàn)了一個與皰疹病毒6型易感性極顯著相關(guān)的基因突變。

“可能很多人都對皰疹病毒6型比較陌生,，因?yàn)樗幌癜滩《?、SARS病毒、埃博拉病毒一樣,，常常直接危及人的性命,。傳統(tǒng)的研究也只是認(rèn)為，這種病毒只會讓嬰兒和成人長皮疹,、紅斑,，多數(shù)患者都會迅速痊愈。但就在今年6月,，國外有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文表示,，看似溫和的皰疹病毒6型竟然與阿爾茨海默癥顯著相關(guān)?！苯瘀伪硎?，這項(xiàng)結(jié)果對阿爾茨海默癥的研究也有重要的參考價值，如果研究結(jié)果能夠進(jìn)一步得到證實(shí),，會對阿爾茨海默癥的防治和藥物研發(fā)帶來全新的機(jī)遇,。

除填補(bǔ)了大規(guī)模中國人基因組學(xué)研究領(lǐng)域的眾多空白，徐訊表示,，華大的這項(xiàng)研究成果還有兩項(xiàng)重要意義,。“首先,，這標(biāo)志著生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從單個樣本的檢測和診斷,，正式進(jìn)入了基因大數(shù)據(jù)時代；其次,，該研究也驗(yàn)證了基于大人群的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已成為新的科研模式,，對基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究具有開創(chuàng)性價值。未來,，這些大數(shù)據(jù)深度研究或?qū)⒃谶z傳病診斷,、腫瘤研究、藥物研發(fā)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,?！毙煊嵳f。

值得一提的是，這是高水平國際學(xué)術(shù)期刊第一次認(rèn)同在其上發(fā)表基因組學(xué)文章所使用的數(shù)據(jù)僅需保存于深圳國家基因庫,，而無需向境外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行備份,。這意味著國際學(xué)術(shù)期刊對我國遺傳資源的充分尊重與認(rèn)同，也代表著中國已經(jīng)完全有能力與實(shí)力管理并保護(hù)我國重要的遺傳資源,。