我國(guó)科學(xué)家在國(guó)際上首次以亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結(jié)構(gòu)，這是一種DNA修復(fù)關(guān)鍵蛋白,，通過研究它的結(jié)構(gòu)和響應(yīng)機(jī)制,，有望阻止癌細(xì)胞自我修復(fù),，從而指導(dǎo)抗癌新藥的開發(fā),?！犊茖W(xué)》雜志日前發(fā)表了該成果,。

基因組穩(wěn)定性維持是一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ),。細(xì)胞通過不斷分裂來修補(bǔ)和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復(fù)印”一次細(xì)胞的“遺傳藍(lán)圖”,。隨著DNA的復(fù)制,，“錯(cuò)印”不可避免地發(fā)生了。這種損傷若是置之不理,，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡,。

在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質(zhì)，它像“雷達(dá)”一樣時(shí)刻警戒,，一旦感受到DNA損傷的跡象,，就會(huì)活化細(xì)胞固有的修復(fù)系統(tǒng)。ATR激酶是如何響應(yīng)DNA損傷的,，又如何活化修復(fù)系統(tǒng),？解析ATR激酶的活化機(jī)制,，是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的核心問題之一。

ATR激酶還被視為潛在的癌癥治療靶點(diǎn),。因?yàn)榕c正常細(xì)胞相反,，腫瘤細(xì)胞的一個(gè)基本特征是基因組不穩(wěn)定性和易突變，它們通常伴隨著大量穩(wěn)定和修復(fù)基因組DNA的功能缺失,，因此癌細(xì)胞更依賴ATR激酶修復(fù)自己,，ATR及其參與的信號(hào)通路對(duì)基因組穩(wěn)定以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療至關(guān)重要,。此前，大量功能和臨床前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細(xì)胞,。目前，國(guó)際上已經(jīng)有兩種ATR抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn),，但是現(xiàn)有抑制劑的特異性和穩(wěn)定性有待加強(qiáng),。闡明ATR激酶調(diào)控機(jī)制，有望指導(dǎo)新型癌癥治療藥物的開發(fā),。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員使用頂級(jí)的冷凍電子顯微鏡,，在3.9埃（即0.39納米）的精度下構(gòu)建了酵母中的Mec1-Ddc2復(fù)合物的模型，這是相當(dāng)于接近原子級(jí)別精度的三維結(jié)構(gòu),。

論文通訊作者,、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授介紹說，這種復(fù)合物對(duì)應(yīng)于人體內(nèi)的ATR蛋白和它的信號(hào)通路伴侶蛋白ATRIP,。酵母Mec1-Ddc2復(fù)合物和人類ATR-ATRIP復(fù)合物具有高度的保守性,，結(jié)構(gòu)相似度高?！拔覀兿嘈艔慕湍窶ec1-Ddc2復(fù)合物中獲得的信息,，能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制?！?/p>

該研究揭示了ATR激酶活性調(diào)控的分子機(jī)制和關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn),，該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機(jī)制，具有幫助闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制的重大科學(xué)意義,；同時(shí)也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調(diào)控位點(diǎn)可用于指導(dǎo)新型ATR激酶抑制劑的設(shè)計(jì),，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。（記者張曄 吳長(zhǎng)鋒）