9月7日,，因結(jié)腸癌去世的漫威電影《黑豹》主演查德維克·博斯曼的追悼會在美國洛杉磯舉行,；因鼻咽癌去世的《新警察故事》導演陳木勝的追思會在9月4日晚舉行……近來，多位知名人士的早逝讓人感到惋惜痛心,，同時也帶來很多思考,。

隨著腫瘤治療手段的進步，很多腫瘤的5年生存率已非常高,，其中就包括結(jié)腸癌和鼻咽癌,。但值得注意的是，博斯曼和陳木勝在查出腫瘤的時候,，都已屬中晚期,。時至今日，腫瘤仍然以早期發(fā)現(xiàn),、早期進行手術(shù)切除或藥物治療最為有效。

為此,，腫瘤的早期篩查顯得尤為重要,。“腫瘤標志物檢查作為一種簡便易行且對人體傷害較小的方法,，自1846年本-周蛋白被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療以來,，眾多后續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物被廣泛應(yīng)用于腫瘤的篩查、診斷,、預(yù)后評估,、療效監(jiān)測、復發(fā)預(yù)測等環(huán)節(jié),?！蹦祥_大學生命科學學院教授張曉東表示,，雖然目前腫瘤標志物檢查的敏感性、特異性及穩(wěn)定性還做不到那么完美,，但它的確是輔助臨床的“好幫手”,。

更多新物質(zhì)加入腫瘤標志物“大家庭”

腫瘤標志物是在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成,、釋放或由機體對腫瘤細胞反應(yīng)而產(chǎn)生的標志腫瘤存在和生長的一類物質(zhì),。它可以客觀地、特異性地反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進程,。在人體的血液,、體液、組織或細胞中都可檢測到,。

“目前已經(jīng)命名的腫瘤標志物達100多種,。”張曉東介紹,，臨床上比較常用的有肝癌腫瘤標志物甲胎蛋白AFP,，肺癌腫瘤標志物CA211、NSE,，消化道腫瘤標志物CA199,、CA242，胃癌腫瘤標志物CA724,，女性腫瘤標志物CA125,，男性腫瘤標志物PSA、PAP等,。

“這100多種標志物又分為胚胎抗原,、糖類蛋白、腫瘤相關(guān)酶,、激素,、細胞角蛋白等幾大類。像CA開頭的都屬于糖類抗原,，PSA,、NSE屬于腫瘤相關(guān)酶，AFP則屬于胚胎性抗原,?！睆垥詵|說，近幾年一些新標志物也進入科學家們的研究范疇,。microRNA甲基化,、環(huán)狀RNA（circRNA）、表觀遺傳分子等都是目前學術(shù)界比較前沿的腫瘤標志物,。

microRNA是一種由21—22個核苷酸組成的非編碼小RNA,，科學家們發(fā)現(xiàn)它在癌組織中異常表達,，并且能在體液中穩(wěn)定存在，可作為癌癥的有效生物標記,。

環(huán)狀RNA是具有閉合環(huán)狀的特殊結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子,，研究人員發(fā)現(xiàn)，不同類型的癌組織具有不同的環(huán)狀RNA的表達譜, 同一環(huán)狀RNA在不同類型的癌組織中的表達情況也不盡相同,?！澳壳把芯枯^多的是ciRS-7(CDR1as), ciRS-7在肝癌、宮頸癌和惡性膠質(zhì)瘤的癌組織中都存在差異性表達,。cir-ITCH與食管癌,、結(jié)直腸癌和肺癌也有著密切關(guān)系?！睆垥詵|說,。

此外還有使用表觀遺傳分子作為腫瘤標志物，如DNA甲基化,。對此張曉東解釋,，DNA甲基化會在多種類型癌癥中頻繁發(fā)生，趨于關(guān)閉多種抑癌基因的表達,。通過檢測DNA甲基化的變化,，可推測出患癌的概率高低。而且對于臨床診斷,，DNA標志物比RNA標志物更可靠,、更穩(wěn)定。

“雖然這些新的腫瘤標志物也存在各自的‘短板’,，但它們的出現(xiàn),，拓展了腫瘤標志物的檢測種類?！睆垥詵|認為,，未來多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測，將能提高檢測的靈敏性,，幫臨床醫(yī)生更早診斷出癌癥,。

多項技術(shù)為腫瘤精準檢測保駕護航

“腫瘤標志物的準確檢出，離不開檢測技術(shù)的發(fā)展,，目前已有多項生物技術(shù)應(yīng)用于腫瘤標志物的檢測?！睆垥詵|介紹,，這包括化學發(fā)光免疫分析、酶聯(lián)免疫吸附試驗,、免疫傳感器,、蛋白組學,、液體活檢、分子生物學方法等,。

“其中化學發(fā)光免疫分析是目前臨床常

用和較為成熟的腫瘤標志物檢測技術(shù),，其利用化學發(fā)光物質(zhì)作為標記物，根據(jù)發(fā)光信號的強度來判斷待測物質(zhì)的量,。隨著技術(shù)發(fā)展,，將電化學技術(shù)和化學發(fā)光相結(jié)合檢測腫瘤標志物，可提高檢測的特異性和準確性,?！睆垥詵|說。

除此之外,，酶聯(lián)免疫吸附試驗也是一項臨床上已普及的檢測技術(shù),。這一技術(shù)將抗原或抗體包被于固相支持物上，將酶標抗原或抗體加入抗原抗體復合物中,，通過底物使酶顯色來達到檢測目的,。“不同的研究人員會采用不同的酶聯(lián)免疫吸附試驗策略,，如使用單克隆或多克隆抗體及嵌合抗體來開發(fā)腫瘤標志物檢測試劑盒,。”張曉東介紹,，酶聯(lián)免疫吸附試驗不僅適用于對單一分析物的測定,，在多個分析物同時存在時，同樣具有良好的適用性,。

“除了以上這兩種臨床上常用的檢測技術(shù),，免疫傳感器一直備受腫瘤研究者關(guān)注和青睞?！睆垥詵|解釋,，將特異性免疫反應(yīng)與生物傳感技術(shù)相結(jié)合形成的生物傳感器，其生物識別部分來自抗原與抗體的特異性識別和結(jié)合作用,，通過理化換能器和信號放大裝置將生物信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栍糜跈z測,。不過目前免疫傳感器大部分處于試驗階段，隨著技術(shù)不斷成熟,，有望用于檢測腫瘤標志物,。

蛋白組學也在近年興起，這種檢測技術(shù)以蛋白質(zhì)為核心,，對蛋白質(zhì)的表達模式和功能模式進行研究,。蛋白組學技術(shù)具有高通量、微型化,、自動化的優(yōu)勢,，為腫瘤標志物的研究提供了良好的平臺,。“不過這種技術(shù)檢測成本昂貴,、對技術(shù)人員操作要求高,，所以目前也沒被應(yīng)用于臨床?！睆垥詵|說,。

腫瘤早篩研發(fā)目標——敏感、特異,、穩(wěn)定

“腫瘤標志物的檢測對于早期發(fā)現(xiàn)無癥狀微灶腫瘤,、預(yù)測預(yù)后、療效評價等具有重要意義,?！睆垥詵|介紹，X射線,、超聲波或者CT等傳統(tǒng)的影像學檢查,，當腫瘤直徑小于1厘米時，很難被發(fā)現(xiàn),。但如果進行血清腫瘤標志物檢測,，在腫瘤僅1微克大小時，就可以敏感地檢測到相關(guān)的腫瘤標志物,，所以它比影像學檢查能更早檢測到腫瘤,。

“當發(fā)現(xiàn)某種標志物升高，可以進一步進行多種標志物的聯(lián)合檢查,。而后再反過來通過更高級別的影像學檢查有的放矢地進行排查,，不讓早期腫瘤成為‘漏網(wǎng)之魚’?！睆垥詵|說,。

腫瘤標志物檢測，對于腫瘤的鑒別診斷和分期也非常有意義,。腫瘤標志物常用于鑒別腫瘤是良性還是惡性,。由于血清的腫瘤標志物升高水平和腫瘤大小及惡性程度有關(guān)，定量的檢測可以有助于臨床分期和鑒別診斷,。

此外,，對腫瘤的預(yù)后判斷、療效監(jiān)測,，檢測腫瘤標志物也非常有意義,。“大部分的腫瘤標志物的檢測值和腫瘤治療的效果是相關(guān)的，比如手術(shù)后,，腫瘤標志物的檢測值會明顯下降?！睆垥詵|介紹,，腫瘤標志物水平還可以作為腫瘤是否復發(fā)的指標。比如乳腺癌,、結(jié)腸癌,，在初診的時候腫瘤標志物水平可能并不一定很高，但是在腫瘤復發(fā)時會升高,。

雖然腫瘤標志物的作用毋庸置疑,，但目前為止還沒有哪一種腫瘤標志物的準確率能達到100%。一種腫瘤標志物可能與多種腫瘤相關(guān),，可在良性的腫瘤或胚胎組織中存在,，也會在身體出現(xiàn)炎癥時升高，甚至正常組織中也存在,。由于腫瘤標志物不是100%的特異和敏感,，因此檢查結(jié)果會出現(xiàn)假陽性或假陰性。此外,，任何化驗都存在一定的誤差,，而且檢測機器、檢測方法和檢測所使用的試劑都可能不同,，這會帶來一定的誤差,，甚至也有誤診的可能性。

張曉東表示,，不管使用何種材料,，使用何種方法，提高檢測的敏感性,、特異性及穩(wěn)定性永遠是腫瘤標志物研發(fā)所追求的目標,。這需要發(fā)現(xiàn)大量靈敏度或特異性更高的標志物，同時在檢測方法上也要緊跟臨床需求不斷發(fā)展,。

目前不同檢測方法均有其優(yōu)勢與不足,，如何對不同方法進行整合，提高腫瘤標志物的檢測能力,，是研究者們需關(guān)注和探索的問題,。此外，在腫瘤早期檢出低含量腫瘤標志物,，永遠是臨床腫瘤診斷的追求,。

“如果未來檢查腫瘤標志物更方便，在家就能檢測出明確的結(jié)果，那么腫瘤的早發(fā)現(xiàn),，以及腫瘤治療后防止復發(fā)將成為可能,。”張曉東表示,，雖然目前還有很多難題需要解決,，但是科研人員一直在朝著這個方向努力，相信未來一定會有這樣的技術(shù),、產(chǎn)品問世,。